Выделяющийся при занятиях спортом белок кластерин улучшает здоровье и когнитивные функции

 

Регулярные занятия физкультурой улучшают память и сообразительность, а также помогают справляться с воспалительными заболеваниями мозга — именно это следует из недавнего исследования, проведенного на мышах. Желающим сохранить здравый рассудок, стоит, вероятно, подумать о том, чтобы слезть с дивана и сделать зарядку. Изображение с сайта nature.com

Американские ученые исследовали, как занятия спортом влияют на состояние мозга и когнитивные функции. Эксперименты проводились на мышах: часть из них имела возможность бегать в колесе, а часть — нет. Между этими группами выявились различия, и все они были в пользу «бегунов»: у них и нейровоспалительные процессы не развивались, и память была крепче, и смекалка живее. Как выяснилось, у «бегунов» в кровь выделяется ряд белковых факторов, которые опосредуют эти различия. Среди этих белков самым эффективным (из изученных) оказался кластерин — белок, связанный с работой врожденного иммунитета и с функционированием сосудов мозга. Если этот белок просто ввести нетренированным мышам, то получится тот же эффект, что и при занятиях спортом.

Группа нейробиологов, генетиков и биохимиков из США порадовала нас интересным и поучительным экспериментом. Ученые решили выяснить, почему заниматься физкультурой полезно для здоровья — как физического, так и умственного. Казалось бы, это утверждение, с которым вряд ли кто-то будет всерьез спорить, не нуждается в дополнительных доказательствах. Но если как следует задуматься, то окажется, что это не так. Утверждая связь физических упражнений и здоровья, хорошо бы понимать, какие параметры здоровья имеются в виду, какие соединения опосредуют эту связь, где они синтезируются, в каком количестве и как передаются в организме. Иными словами, нужна конкретика — только тогда ее можно будет обернуть в реальную помощь пациентам.

Необходимо отметить, что исследований на эту тему немало, но новая статья, опубликованная недавно в журнале Nature, отличается именно такой конкретикой и разносторонностью. В ней не только наглядно продемонстрировано влияние физических упражнений на когнитивные функции и сопротивляемость воспалительным заболеваниям, но и разобран биохимический и генетический арсенал этих улучшений, а также выделен ключевой действующий фактор и экспериментально подтверждено его действие.

Эту работу ученые выполнили на мышах. Одной группе мышей (для эксперимента брали только самцов) дали возможность бегать в колесе (группа «бегунов»). А у второй группы мышей, составленной из братьев «бегунов», такой возможности не было. Все мыши через месяц тренировки проходили тест на когнитивные способности (водный лабиринт (см. Morris water maze) и формирование условного рефлекса на болевой шок). А для того, чтобы выявить анатомические различия мозга между «бегунами» и их собратьями из второй группы, у нескольких мышей по окончании тренировок изучали срезы гиппокампа — части мозга, вовлеченной в исполнение когнитивных задач и формирование памяти. Будут ли видны различия?

Различия выявились сразу: количество нейронов в гиппокампе, их предшественников и астроцитов увеличилось. Действенность физкультурных упражнений подтвердилась и в отношении когнитивных функций: во всех случаях «бегуны» показали результаты лучше, чем мыши из второй группы.

Этот успешный зачин ученые продолжили, намереваясь доказать, что факторы физического и умственного здоровья выделяются в кровь и переносятся кровью, то есть что физкультура — это не простое укрепление мышц. Для этого авторы брали плазму крови мышей-бегунов и вводили ее мышам из малоподвижной группы. Для контроля части мышей вводили либо плазму крови мышей из этой же группы, либо физиологический раствор.

Схема эксперимента с переливанием плазмы. Испытуемым мышам из второй группы (recipient mouse) каждые три дня вводили плазму крови «бегунов» (runner plasma, RP) или плазму мышей из второй группы (control plasma, CP) так, что каждая мышь получала плазму лишь одного типа. Таким образом испытуемые мыши-реципиенты разделились на две когорты, в которых затем сравнивали показатели здоровья и сообразительности. Оказалось, что в плазму «бегунов» выбрасывается ряд оздоравливающих факторов, который и лежебокам помогает сохранять здоровье. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Эксперимент снова длился месяц, по прошествии которого снова были проведены соответствующие тесты и анатомические исследования клеток мозга. Нейронов и астроцитов оказалось больше у тех мышей, которым вводили плазму «бегунов», а не плазму контрольной группы или физиологический раствор. Они же оказались сообразительнее и памятливее: в водном лабиринте мыши с плазмой «бегунов» быстрее добирались до спасительного места, а в шоковой камере они острее реагировали на условный стимул (то есть память о шоке у них была сильнее).

Физиологические и поведенческие показатели у мышей из второй группы после месяца введения плазмы. Вверху — количество нейронов и астроцитов у мышей, которым вводили плазму «бегунов» (RP, runner plasma) и плазму пассивных мышей (CP, control plasma). Чтобы построить эти графики, авторы измеряли активность деления и выживания клеток с помощью окраски новообразующихся клеток бромдезоксиуридином. Внизу — результаты тестов в шоковой камере (оценивалось время замирания в ответ на условный сигнал) и в водном лабиринте (оценивалось время нахождения в секторе спасительной платформы). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Также авторы проверяли воспалительный ответ у малоподвижных мышей и у «бегунов». В этом эксперименте мышам обеих групп вводили липополисахарид, вызывающий воспаление (в частности, тканей мозга). Оказалось, что у «бегунов» воспаление было заметно слабее, чем у мышей из второй группы. Этот результат, конечно, поучителен для тех, кто предпочитает поваляться на диване, но для медиков полезнее понять, какие факторы здесь выступают в оздоровительной роли. Чтобы ответить на этот вопрос, ученые снова вводили мышам из второй группы плазму «бегунов» — в этом случае воспаление у них развивалось столь же слабо, как и у самих «бегунов».

Таким образом, удалось надежно подтвердить исходную гипотезу, согласно которой факторы, опосредующие связь физкультуры с физическим и когнитивным здоровьем, переносятся кровью. Следующая часть работы, дотошная и кропотливая, была посвящена выяснению того, что это за факторы. Здесь к работе подключились биохимики и генетики. Они сравнили транскриптомы (наборы РНК, подготовленных для синтеза белков) в гиппокампе у «бегунов» и у пассивной группы. Выявилось весьма много различий: в сумме 1952 гена экспрессировались по-разному. Наиболее четкие из них относились к тем генам, которые регулируют ответ на воспаление и формирование новых клеток.

Функциональное назначение генов, которые наиболее четко различаются по своей экспрессии в мозгу у «бегунов» и мышей, лишенных доступа к колесу. Та же разница характерна для мышей, кто получал инъекции плазмы «бегунов» и мышей из второй группы. В первую очередь у «бегунов» отмечается снижение экспрессии регуляторов воспалительного ответа, увеличение клеточного морфогенеза и снижение клеточного протеолиза. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Если перейти на белковый (протеомный) уровень, то у «бегунов» и их малоподвижных соседей закономерные различия обнаруживаются по 49 белкам плазмы. Судя по набору метаболических путей, в которые эти 49 белков включены, у бегунов подавляется активность так называемой альтернативной системы комплемента, опосредующей иммунный ответ организма. Из-за этого нейровоспалительная реакция оказывается значительно сниженной. Кроме того, ускоряется созревание клеток эпителиальной выстилки кровеносных сосудов и ингибируется процесс образования тромбов в крови. Транскриптомные данные согласуются с протеомными.

Фокус исследовательских усилий сосредоточился на этих 49 белках: нужно было выделить из них ключевые компоненты, оказывающие тот волшебный оздоровительный эффект, который превратил неспортивных мышей в подобие «бегунов». Выбрав четыре самых отличающихся по количеству белка в двух группах, ученые убирали по одному из них из плазмы «бегунов». Эту «урезанную» плазму они вводили мышам из малоподвижной группы, которым до этого химически спровоцировали нейровоспалительный процесс. Лишь один белок показал свою действенность: если его убрать, оставив все остальные, то никакого оздоровительного воздействия не будет. Это белок кластерин. Если ввести малоподвижным мышам только этот белок, то оздоровительный результат окажется ровно тем, что дает полноценная плазма «бегунов». Также, авторы проверили, что если ввести кластерин мышам с хроническим нейродегенеративным заболеванием, то и у них состояние мозга заметно улучшается.

Кластерин ингибирует работу альтернативной системы комплемента и регулирует функционирование эндотелиальной выстилки кровеносных сосудов мозга. Ученые предполагают, что именно с этим связан противовоспалительный эффект кластерина. Нужно понимать, что при занятиях физкультурой в плазму выбрасывается не только кластерин, но и другие действенные белки. Просто в обсуждаемой работе из проверенных четырех белков именно он дал требуемый эффект. Так что впереди ученые ждет еще много интересных исследований.

Говоря о пользе и перспективах этой работы, естественно задаться вопросом, можно ли мышей-бегунов сравнивать с человеком (а именно это нас интересует больше всего). Авторы считают, что можно. Они провели дополнительное исследование, предложив двадцати пожилым людям позаниматься гимнастикой. После полугода занятий у этой группы людей уровень кластерина оказался повышен, улучшились показатели крови (например, понижен уровень протромбина) и понижены уровни белков системы комплемента. Это как раз те метаболические системы, которые задействуются у мышей. К сожалению, никаких других показателей их здоровья и когнитивных функций в работе не приводится. Тем не менее, авторы мало сомневаются в том, что их открытие может вести к разработке эффективных лекарств от нейродегенеративных заболеваний, в частности — от болезни Альцгеймера.

Источник: Zurine De Miguel, Nathalie Khoury, Michael J. Betley, Benoit Lehallier, Drew Willoughby, Niclas Olsson, Andrew C. Yang, Oliver Hahn, Nannan Lu, Ryan T. Vest, Liana N. Bonanno, Lakshmi Yerra, Lichao Zhang, Nay Lui Saw, J. Kaci Fairchild, Davis Lee, Hui Zhang, Patrick L. McAlpine, Kévin Contrepois, Mehrdad Shamloo, Joshua E. Elias, Thomas A. Rando & Tony Wyss-Coray. Exercise plasma boosts memory and dampens brain inflammation via clusterin // Nature. 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-04183-x.

Елена Наймарк

https://bit.ly/3EtXvxg