Важный фактор развития атеросклероза и стеатоза печени

Резюме. Исследуется механизм развития атеросклероза и стеатоза печени у индивидуумов со сниженной экспрессией toll-белка

Атеросклероз и стеатоз печени являются широко распространенными медицинскими проблемами во всем мире. Развитию этих заболеваний предшествует внутриклеточное накопление липидов посредством альтернативной липофагии, механизм которой до сих пор не выяснен.

В апреле 2017 г. в «Журнале Американской кардиологической ассоциации» («Journal of the American Heart Association» — «JAHA»), США, опубликованы результаты исследования ученых из Департамента биологических наук Политехнического института Вирджинии Государственного университета США (Department of Biological Sciences, Virginia Polytechnic Institute and State University), Блексбург. Авторы выдвигают гипотезу о том, что значительная роль в патогенезе атеросклероза и стеатоза печени принадлежит одному из элементов врожденного иммунитета — toll-белку (toll‐interacting protein — Tollip), а именно его участии в механизме слияния лизосом с аутофагосомами.

Исследование по выяснению роли Tollip в клиренсе липидов поддержано грантами от Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health), США, и премией докторантуры Американской кардиологической ассоциации (Award from the American Heart Association).

Связующий белок Tollip является уникальным сигнальным агентом, участвующим в модуляции врожденного иммунитета и воспалительных процессов. Посредством доменной фиксации протеинкиназы с Tollip протекает процесс слияния лизосом с аутофагосомами. Вовлечение Tollip в ход воспалительных процессов является сложным и существенно зависит от конкретных условий. При остром и сильном воспалительном стрессе Tollip может блокировать ядерный фактор κB, подавляя чрезмерную воспалительную реакцию. С другой стороны, при хронических низкосортных воспалительных процессах, когда ядерный фактор κB может не индуцироваться, Tollip служит энхансером низкосортного воспаления через индукцию митохондриальных активных форм кислорода.

Липофагия в норме необходима для модуляции внутриклеточного хранения липидов, регуляции клеточного уровня свободных липидов и гомеостаза энергии. Отмечено, что внутриклеточные липиды могут модулировать аутофагию, но механизм этого явления пока неясен. Нарушение липофагии может приводить к чрезмерному накоплению липидов в тканях, такому как стеатоз печени и атеросклероз. Однако клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за модуляцию липофагии, недостаточно изучены. Потенциальную роль Tollip в процессе липофагии не исследовали.

Объектом данного исследования были подопытные животные (мыши), рацион которых содержал повышенное количество липидов. После 2 мес кормления у Tollip-дефицитных особей развился обостренный атеросклероз. Посредством электронно-микроскопического анализа авторы наблюдали компромиссное слияние липидных капель с лизосомами внутри макрофагов аорты, а также гепатоцитов печени мышей с нормальной и сниженной экспрессией Tollip. В качестве молекулярного индикатора нарушения слияния лизосом рассматривали уровень внутриклеточного белка р62 — известного маркера аутофагии, а также содержание молекул — энхансеров завершения липофагии. С помощью иммуногистохимического анализа выявлен повышенный уровень содержания гладкомышечных клеток в бляшках аорты Tollip-дефицитных особей. Интригующим, по словам авторов, было выявление у особей с низким уровнем Tollip меньшего количества циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, и, напротив, повышенных уровней трансформирующего фактора роста-β. У Tollip-дефицитных животных выявлена корреляционная зависимость наличия атеросклеротических бляшек с повышенным уровнем коллагена.

Поскольку дефицит Tollip вызвал повышение уровня липидов в плазме крови, а также отложение липидов в печени, авторы решили отследить зависимость дефицита Tollip от повышенной инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени. Количество инфильтрированных нейтрофилов было значительно меньшим в тканях печени Tollip-дефицитных мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит Tollip избирательно влияет на накопление липидов, уменьшая инфильтрацию воспалительных клеток.

Таким образом, выявлена зависимость образования стабильных атеросклеротических бляшек, увеличения циркулирующих липидов, развития стеатоза печени и уменьшения воспаления от содержания Tollip в клетках. Ослабленная липофагия и пониженная экспрессия медиаторов воспаления из-за дефицита Tollip могут быть основными причинами. Данные, полученные авторами, также свидетельствуют о том, что накопление липидов и показатели воспаления во время прогрессирования атеросклероза и стеатоза могут быть взаимосвязанными, но не зависимыми процессами.

Фактически исследование показывает двойную роль Tollip: в клиренсе липидов и системном воспалении. Эти данные расширяют имеющиеся сведения, полученные в испытании in vitro, о роли Tollip в лизосомных процессах. Настоящая работа подтверждает результаты предыдущих исследований на животной модели in vivo в специфическом контексте липофагии. Дефектная липофагия и снижение экспрессии липопротеинлипазы из-за недостаточности Tollip, изучаемого в этом исследовании, помогают объяснить повышенное отложение липидов в атеросклеротических бляшках и печени.

Среди многочисленных индукторов хронического воспаления субклиническую эндотоксемию со сверхнизким уровнем циркулирующих липополисахаридов все чаще выявляют при хронических заболеваниях, таких как сахарный диабет и атеросклероз.

Несмотря на повышенное отложение липидов в печени, не отмечено видимого фиброза в тканях, что отличается от обычных моделей неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) с воспалительным компонентом, при котором фиброз является частым явлением, приводящим к циррозу. Животные с НЖБП, как правило, имеют увеличенное воспаление в органе, проявляющееся повышенной инфильтрацией нейтрофилами. Здесь же, напротив, зафиксирована меньшая инфильтрация нейтрофилами.

В совокупности данные авторов свидетельствуют, что дефектная липофагия может частично способствовать патогенезу стеатоза, а отсутствие воспалительного компонента может препятствовать полномасштабному развитию НЖБП с фиброзом и циррозом.

Восстановление правильной функции Tollip вместо полной блокировки может представить оптимальный подход к лечению при атеросклерозе и стеатозе. Авторы предостерегают о проведении трансляционных исследований, направленных на терапию при атеросклерозе путем полного блокирования молекул-мишеней с помощью ингибиторов. Вместо этого сбалансированные подходы к восстановлению надлежащих функций молекул-мишеней и путей могут иметь лучшие терапевтические перспективы в эффективном лечении при хроническом атеросклерозе.

• Chen K., Yuan R., Zhang Y. et al. (2017) Tollip deficiency alters atherosclerosis and steatosis by disrupting lipophagy. JAHA, 10 Apr. (http://jaha.ahajournals.org/content/6/4/e004078).

Александр Гузий