Найден новый биомаркер для ранней диагностики сахарного диабета 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа характеризуется дефицитом инсулина и гипергликемией из-за обширного разрушения β-клеток поджелудочной железы. Аутоиммунный характер заболевания предполагает наличие пула циркулирующих аутоантител к белкам β-клеток поджелудочной железы задолго (иногда за годы) до клинического начала заболевания.

В мае 2017 г. в журнале «Диабетология» («Diabetologia») швейцарского издания «Springer International Publishing AG» опубликована статья с результатами совместной научной работы клиницистов из Италии, Великобритании и Швеции, посвященной вопросу достоверного выявления еще одного фактора в механизме формирования аутоиммунного сахарного диабета (1-го типа). Исследование было выполнено в рамках Европейской программы по исследованию диабета 1-го типа (European Programme in Type 1 Diabetes Research).

Аутоиммунный ответ на инсулин при сахарном диабете 1-го типа может быть результатом окислительных посттрансляционных модификаций (oxPTM) гормона в процессе созревания. Антитела, специфичные к oxPTM-инсулину (oxPTM-INS-Ab), присутствуют у большинства лиц с вновь диагностированным сахарным диабетом 1-го типа, чаще встречаются аутоантитела к нативному инсулину.

В описанном исследовании авторы попытались выяснить, присутствуют ли oxPTM-INS-Ab в доклиническом периоде сахарного диабета 1-го типа, и оценить биомаркерные возможности oxPTM-INS-Ab для выявления потенциальных больных в раннем возрасте.

Результаты показали наличие аутоантител по меньшей мере к одному из oxPTM-INS у 91,3% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа. OxPTM-INS-Ab сопутствовали наличию аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, тирозинфосфатазе, нативному инсулину или переносчику цинка β-клеток поджелудочной железы у 65,2; 56,5; 38,9 и 33,3% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа соответственно. Кроме того, oxPTM-INS-Ab присутствовали у 17,4; 26,1; 38,9 и 41,6% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа, с отрицательным результатом анализа выявления аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, тирозинфосфатазе, нативному инсулину или переносчику цинка β-клеток поджелудочной железы соответственно.

Данное исследование показало, что аутореактивность к oxPTM-INS может быть отличительным маркером развития сахарного диабета 1-го типа для пациентов раннего возраста, независимо от наличия других аутоантител к островковым белкам поджелудочной железы. Это указывает на потенциальную роль oxPTM-INS-Ab в качестве предиктора сахарного диабета 1-го типа.

Наличие аутореактивности к oxPTM-INS до начала клинического проявления сахарного диабета 1-го типа согласуется с предположением, что нарушение окислительно-восстановительного состояния характерно для ранней стадии заболевания. При этом у пациентов довольно рано отмечается нарушение антиоксидантной функции и более чем в 3 раза повышается уровень перекисного окисления липидов, независимо от контроля уровня глюкозы в крови.

В соответствии с полученными результатами авторы определяют прогностическую ценность наличия антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и нативному инсулину как довольно низкую, в то время как наличие аутоантител к тирозинфосфатазе показывает весьма специфическую связь с прогрессированием сахарного диабета 1-го типа.

Таким образом, oxPTM-INS можно рассматривать в качестве нового биомаркера для раннего выявления сахарного диабета 1-го типа у детей.

• Strollo R., Vinci Ch., Napoli N. (2017) Antibodies to post-translationally modified insulin as a novel biomarker for prediction of type 1 diabetes in children. Diabetologia, 8: 1467–1474 (https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4296-1#Sec2).

Александр Гузий

Вирус герпеса — возможный предиктор развития рассеянного склероза

Широко распространенный вирус герпеса (ВГ) 6-го типа может играть ключевую роль в торможении процессов самовосстановления тканей головного мозга при таких патологиях, как рассеянный склероз, — к таким выводам, опубликованным в журнале «Scientific Reports», в ходе новой работы пришли ученые из отдела биомедицинской генетики Медицинского центра Университета Рочестера (University of Rochester Medical Center Department of Biomedical Gene­tics), Нью-Йорк, США. Они полагают, что полученные результаты помогут исследователям понять, почему у пациентов с одной патологией тяжесть симптомов может значительно варьироваться.

По приблизительным данным, около 80% людей инфицируются ВГ 6-го типа в детском возрасте. Он является наиболее распространенной инфекцией, заражение которой происходит бессимптомно, однако в некоторых случаях может вызывать розеолу, характеризующуюся у детей повышенной температурой тела и сыпью. Изредка (у около 1% инфицированных) специалисты наблюдают врожденное инфицирование ВГ 6-го типа, при котором одна копия вируса передается ребенку вместе со сперматозоидом или яйцеклеткой. Деятельность иммунной системы обычно направлена на активные формы инфекции, потому вирус никогда не покидает организм инфицированного человека и может активизироваться в любой момент жизни. Латентность ВГ 6-го типа осуществляется за счет интеграции своей генетической информации в генетический код человека, что помогает ему уклоняться от иммунной системы. В течение многих лет ученые высказывали подозрения, что вирусы могут обусловливать развитие рассеянного склероза — заболевания, при котором иммунная система атакует и разрушает миелин, покрывающий отростки нервных клеток. В 2003 г. ученые из США впервые исследовали взаимосвязь между латентной формой ВГ 6-го типа и риском развития демиелинизирующих патологий. Они отметили, что геном вируса может быть выявлен в клетках головного мозга людей с тяжелыми формами рассеянного склероза, однако пришли к выводу, что ВГ 6-го типа не приведет к развитию патологии.

В ходе данной работы специалисты изучали вопрос с другого ракурса. Они предположили, что вирус может оказывать негативное влияние на олигодендроциты, которые выполняют трофическую функцию и играют важную роль в поддержании физиологического уровня миелина. Если миелин разрушается вследствие травмы, возраста или заболеваний, активность олигодендроцитов повышается, они мигрируют к месту повреждения и превращаются в клетки, продуцирующие миелин.

Исследователи заметили, что для подавления иммунного ответа ВГ 6-го типа синтезирует белок U94, который, как оказалось, блокирует миграцию олигодендроцитов. Остается неизвестным наличие взаимосвязи между вирусной нагрузкой в головном мозге и тяжестью таких патологий, как рассеянный склероз или лейкодистрофия. Возможно, миграция олигодендроцитов тормозится только при инфицировании определенного количества клеток головного мозга. Кроме того, остается неизвестным, являются ли люди с врожденным ВГ 6-го типа более уязвимыми к развитию демиелинизирующих патологий.

Автор работы доктор Марго Майер-Прошел (Margot Mayer-Proschel) заметила, что латентный ВГ 6-го типа, который может быть выявлен во многих клетках головного мозга, ассоциирован с демиелинизирующими патологиями. Как стало известно, для избегания иммунного ответа данный вирус синтезирует специфический белок, который нарушает способность клеток к восстановлению, в частности при разрушении миелина. В ходе дальнейших работ предстоит понять механизм, с помощью которого вирус влияет на скорость прогрессирования патологии. Очевидно, что ВГ 6-го типа не обязательно является причиной патологии, однако, ограничивая способность тканей головного мозга к восстановлению, он ускоряет прогрессирование заболеваний.

• Campbell A., Hogestyn J.M., Folts C.J. et al. (2017) Expression of the human herpesvirus 6A latency-associated transcript U94 A disrupts human oligodendrocyte progenitor migration. Sci. Rep., June 21 [Epub. ahead of print].
• University of Rochester Medical Center (2017) Hidden herpes virus may play key role in MS, other brain disorders. ScienceDaily, July 11 (http://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170710122959.htm).

Юлия Котикович

Полипрагмазия: что это такое и как с ней бороться?

Резюме. Предложен выход с использованием современных технологий

В связи с возрастающими всемирными статистическими показателями старения населения и увеличением количества пациентов со множественной сопутствующей патологией полипрагмазия (одновременное, нередко необос­нованное, назначение множества лекарственных средств или лечебных процедур), соответственно, также становится все более распространенным явлением. И хотя правильный терапевтический подход у пациентов со сложными медицинскими проблемами может улучшить клинические исходы, качество и продолжительность жизни, полипрагмазия также ассоциирована с повышенным риском развития неблагоприятных событий, причем достаточно серьезных, которые могут привести к госпитализации пациента или даже летальному исходу.

Следовательно, разработка и реализация эффективных механизмов обеспечения корректного назначения лекарственных средств только при наличии соответствующих показаний, осведомленности пациентов о преимуществах выбранного терапевтического подхода и возможных его осложнениях, которые могут возникнуть в результате лечения, а также регулярного контроля за соблюдением пациентами установленного режима лечения является крайне важной задачей медицины как современности, так и будущего.

В современных условиях медицинские работники следуют основанным на фактических данных руководящим принципам управления хроническими заболеваниями, предоставленными, например, Национальным институтом здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания в Англии (National Institute for Health and Care Excellence in England). Но в то же время данные рекомендации направлены преимущественно на лечение и профилактику отдельных заболеваний и редко касаются проблем мульти- и коморбидности.

Относительное отсутствие руководящих принципов, учитывающих вариабельность и многогранность сопутствующей патологии, является, вероятно, одним из ключевых ограничительных факторов в управлении мультиморбидностью и связанной с ней полипрагмазией. В последнее время все чаще указывают на множество «единых болезней», при этом такие данные опубликованы многими профессиональными сообществами и даже правительственными учреждениями. Разработчики руководящих принципов, такие как вышеуказанный Национальный институт, стали признавать этот факт и с недавних пор разрабатывать соответствующие рекомендации.

Тем не менее разработка новых рекомендаций и оценка их влияния на клинические исходы у пациентов займут неопределенно длительное время, прежде чем стать эффективными руководящими принципами, из-за отсутствия новейших клинических исследований с участием данной когорты людей. Отчасти это связано с тем, что рандомизированные клинические испытания в прошлом проводили в основном довольно строгие процедуры отбора, вследствие чего зачастую исключались пациенты с множественной сопутствующей патологией.

Однако именно такие пациенты все чаще встречаются в клинической практике врачей и, соответственно, становятся по сути основной группой риска в отношении полипрагмазии. Исходя из этого, в отсутствие данных об этих пациентах из клинических исследований, альтернативный метод получения доказательств преимуществ и рисков полипрагмазии заключается в использовании информации из крупных клинических баз данных или ре­естров пациентов.

В связи с вышеизложенным, ученые из Королевского и Имперского колледжей Лондона (King’s College London, Imperial College London), Великобритания, рассмотрели современные тенденции в области полипрагмазии и сделали выводы насчет того, каким образом клиницисты могут попытаться извлечь максимальную выгоду при назначении множества лекарственных средств и при этом минимизировать связанные с этим осложнения. Результаты данной работы опубликованы 6 июня 2017 г. в журнале «BMC Family Practice» («Практика семейной медицины»).

Итак, становится очевидным, что в ряде случаев назначение множества лекарственных средств является необходимым, но в некоторых ситуациях это нецелесообразно и даже противопоказано. В связи с этим выделены две так называемые категории полипрагмазии: потенциально соответствующая и потенциально проблематичная.

Первая определяется как назначение пациенту множества лекарственных средств в тех случаях, когда их применение было оптимизировано или когда они назначены на основе наилучших имеющихся доказательств. Вторая категория — назначение нескольких лекарственных средств ненадлежащим образом или отсутствие предполагаемых преимуществ для пациента.

Основной целью данного разделения является выявление потенциально нецелесообразного назначения множества лекарственных средств, особенно у пациентов старшей возрастной группы и иных, наиболее подверженных риску развития неблагоприятных событий людей.

В данном ракурсе результаты исследования PRACtICe продемонстрировали, что у 30 и 47% пациентов, получавших 5 или более и 10 или более лекарственных средств соответственно, были выявлены ошибки в назначении медикаментов в течение 12-месячного периода исследования. Более того, после коррекции с учетом других факторов риска каждый дополнительный препарат повышал вероятность возникновения ошибки на 16%.

Шотландское исследование с участием пациентов, требующих первичной медико-санитарной помощи, которые, как считается, имеют наиболее высокий риск развития неблагоприятных событий при полипрагмазии, сообщает, что ошибки в назначении отмечены у около 14% пациентов. При этом наиболее высокий риск представляет собой именно количество назначенных препаратов: у пациентов, которым было назначено 10 лекарственных препаратов, отмечается почти троекратное повышение риска развития неблагоприятных событий по сравнению с получавшими 1 или 2 препарата.

При этом отмечается, что наиболее высокий соответствующий риск наблюдается у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет и ревматологическая патология, причем указывается на увеличение тенденции прямо пропорционально возрасту пациента. Также уточняется, что риск госпитализации с неблагоприятными последствиями приема множества лекарственных средств был выше у пациентов, принимавших глюкокортикостероидные препараты.

В одном из отчетов изложен прагматический подход к идентификации пациентов с полипрагмазией и повышенным риском развития ассоциированных с ней осложнений, основанный на особом внимании к пациентам, принимающим 10 и более лекарственных препаратов либо же 5–9 препаратов, при наличии иных факторов риска с учетом сопутствующей патологии или ранее уже подвергавшимся развитию неблагоприятных реакций на лекарственные препараты.

В другом британском исследовании отмечено, что наиболее распространенными лекарственными средствами, связанными с развитием неблагоприятных последствий и приведшими к более частым случаям госпитализации пациентов, являются нестероидные противовоспалительные препараты, диуретики и варфарин (антитромботическое средство группы антагонистов витамина К).

С учетом быстрого развития, внедрения и использования электронных медицинских карт пациентов в рамках первичной медико-санитарной помощи, процесс выявления больных с полипрагмазией может быть значительно упрощен и ускорен. К тому же, помимо идентификации пациентов, основанной на количестве принимаемых ими лекарственных средств, в поиск также могут быть включены такие переменные, как возраст, группа принимаемых препаратов, а также результаты лабораторных испытаний и другие.

Более того, в будущем связь записей учреждений первичной медико-санитарной помощи с регистрационными записями стационарных отделений лечебных учреждений может еще эффективнее улучшить этот процесс, позволив идентифицировать людей, имеющих в анамнезе случаи госпитализации в связи с неблагоприятной реакцией на лекарственные препараты или их комбинации.

По мнению исследователей, ключевым моментом борьбы с рисками, связанными с полипрагмазией, является обеспечение того, чтобы пациенты полностью принимали участие в решении лечащего врача о начале приема препарата, а также контроле за применением лекарственных средств для мониторинга соблюдения надлежащего режима приема лекарств.

Этот комплекс мероприятий должен включать в себя прежде всего информирование пациентов о потенциальных рисках при применении препаратов, а также о его преимуществах, ознакомление медицинских работников с регулярными обзорами лекарств, своевременное сообщение пациентами о любых неблагоприятных событиях своему лечащему врачу. Использование полипиллов, которые позволяют пациентам принимать одну таблетку вместо нескольких, также может улучшить приверженность пациентов к лечению и соблюдению режима приема лекарственных средств.

В последние годы все активнее разрабатываются приложения для смартфонов, такие как, к примеру, «My Medication Passport», направленные на улучшение взаимодействия между пациентами и специалистами здравоохранения. Но стоит учитывать, что, например, обзор приложений для смартфонов для пациентов с бронхиальной астмой обнаружил ряд ошибок во многих из них, а также отсутствие соответствия текущим клиническим рекомендациям.

Одним из важных ограничений при использовании инструментов, основанных на информационных технологиях, является то, что пациенты пожилого возраста, составляющие основную группу вмешательств по улучшению назначения лекарственных средств, наименее часто используют современные гаджеты.

Необходимо обратить внимание на тот факт, что во всем мире довольно-таки распространено явление назначения или рекомендаций по применению медикаментозных средств не имеющими на это право медицинскими работниками, такими как средний медицинский персонал или же фармацевты, что дополнительно влечет за собой потенциальные неблагоприятные последствия.

В завершение авторы сделали выводы, что в современную эпоху медицинские работники должны стремиться сбалансировать индивидуальные риски и выгоды для пациентов, используя все доступные в данный момент инструменты, и внедрять соответствующие механизмы для мониторинга и анализа решений о назначении лекарственных средств пациентам, особенно группы повышенного риска.

Как и во всех областях медицины, здесь также имеется много пробелов, но, тем не менее, наука продолжает развиваться. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение воздействия полипрагмазии на пациентов с учетом современных возможностей и подходов, таких как технологические решения и мультидисциплинарная работа.

• Molokhia M., Majeed A. (2017) Current and future perspectives on the management of polypharmacy. BMC Fam Pract., 18(1): 70.

Олег Мартышин

Ранняя диагностика остеопороза

Резюме. Проведен анализ используемых биомаркеров

Остеопороз (ОП) — заболевание костной ткани, характеризующееся снижением ее прочности и уменьшением массы. Около 200 млн человек во всем мире страдают от ОП. Перелом шейки бедра по причине этого заболевания повышает смертность до 20–24% в течение первого года, неуклонно возрастая в течение 5 лет. Выжившие часто утрачивают способность самостоятельного передвижения и самообслуживания в 40% случаев в течение первого года; около 33% пациентов оказываются в доме престарелых. В данный момент ОП как проблема здравоохранения является наиболее важным фактором снижения качества жизни и выживаемости пациентов пожилого возраста.

В мае 2017 г. журнал «Biomarker Research» опубликовал анализ используемых в клинической практике биомаркеров ОП. Работа выполнена тайваньскими учеными из Высшего института наномедицины и медицинской техники при Медицинском университете Тайбея (Graduate Institute of Nanomedicine and Medical Engineering, Taipei Medical University), Китай, и отдела травматологии и ортопедии Объединенного центра исследования кости при Университетском госпитале Тайбея (Bone and Joint Research Center, Department of Orthopedics and Traumatology, Taipei Medical University Hospital). Исследование профинансировали Тайбейский медицинский университет и Тайбейский университетский госпиталь.

Поскольку процесс деминерализации кости протекает бессимптомно вплоть до появления переломов, раннее выявление лабильных пациентов приобретает ключевое значение для успешной борьбы с проблемой. В настоящее время оценка риска возникновения переломов при ОП базируется на анализе минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Несмотря на признание этого метода денситометрии золотым стандартом оценки МПКТ, его информативность избирательно ограничена. Недавно предложенные аппаратные методы количественной компьютерной томографии (ККТ) и периферической ультрасонометрии, будучи теоретически более информативными, в последствии не выявили клинических преимуществ.

Хрупкость кости оценивают комплексно — по микроархитектонике, которая, определяется совокупностью морфофункциональных характеристик (структура, повреждения, ремоделирование, стойкость к разрушению). Биомаркеры ОП в своем появлении значительно опережают изменения на морфологическом уровне и дают возможность чувствительного анализа скорости образования и резорбции костной ткани. Сочетание данных ДРА/ККТ с количественной оценкой биомаркеров дает превосходящий потенциал для раннего выявления ОП.

Данная работа представляет собой комплексный мини-обзор современного арсенала костных биомаркеров ОП, отражающих процессы остеосинтеза, остеолиза, регуляции ремоделирования. Собранные данные предложены авторами в виде таблицы.

Таблица. Краткий сводный перечень костных биомаркеров по данным разных* исследователей

Биомаркер	Метод определения	Концентрация
Общая ЩФ	Анализатор «Technicon»	13 ед./л
Общая ЩФ	Иммунотурбидиметрический Анализатор «Olympus AU 5200»	>120 ед./л
Общая ЩФ		64,8–79,7 ед./л
Костно-специфическая ЩФ	Иммуноферментный	24,9–19,7 ед./л
Костно-специфическая ЩФ	Иммуноферментный	66,4±8,7 нг/мл
Остеокальцин	Иммунологический	4,1±0,5 нг/мл
Остеокальцин	Иммуносорбентный (ELISA)	16,16±4,5 нг/мл
P1NP	Анализатор «Elecsys 2010»	54,1 мг/л
P1CP	Радиоиммунный	97–116 нг/мл
Оксипролин	Калориметрический	34,7 мг/г Cr
Гидроксипролин	Жидкостная хроматография	1,35±0,82 ммоль/моль
Гидроксипролин	Жидкостная хроматография	1,93–6,07 ммоль/л
Дезоксипиридинолин	Жидкостная хроматография	11,3–22,3 нмоль/л
Дезоксипиридинолин	Хемилюминесцентный	4,7 нмоль/л
Дезоксипиридинолин	Иммуноферментный	4,4 нмоль/л
Пиридинолин	Жидкостная хроматография	28,8 ммоль/моль Cr
Костный сиалопротеин*	Радиоиммунный	12,1±5,0 мг/л
Костный сиалопротеин*	Радиоиммунный	8,0 мг/л
Остеопонтин	ELISA	20,75±5,36 нг/мл
TRAP-5b*	Иммуноферментный	4,0 ед./л
TRAP-5b*	Иммуноферментный	3,40±0,87 ед./л
CTX-1	ELISA	0,17–0,30 нг/мл
NTX-1	ELISA	37±15 нмоль BCE/ммоль Cr
Катепсин К	ELISA	10,17 пмоль/л
RANKL	ELISA	0,08 пмоль/л
Остеопротегерин	ELISA	1,8 пмоль/л
Белок Dickkopf-1	ELISA	34,3 пмоль/л
Склеростин	ELISA	29,5 пмоль/л

ЩФ — щелочная фосфатаза; P1NP — N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; P1CP — С-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; TRAP-5b — тартрат-устойчивая кислая фосфатаза; CTX-1 — С-терминальный телопептид коллагена 1-го типа; NTX-1 — Амин-терминальный телопептид коллагена 1-го типа; BCE (bone collagen, which is equivalent) — эквивалент костного коллагена; Cr — креатинин; RANKL — лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета.

Возможности биомаркерной оценки физиологического и патологического состояния костей подтверждены лабораторными и рядом клинических испытаний. Большой потенциал использования для раннего выявления и расчета терапии ОП показал чувствительный и стабильный костный биомаркер P1NP.

• Kuo T.-R., Chen Ch.-H. (2017) Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomarker Res., May. 18 (https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-017-0097-4).

Александр Гузий

Выявлена взаимосвязь между воспалением и сердечно-сосудистыми заболеваниями

Все более и более накапливающееся количество доказательств свидетельствует о важности роли воспаления в патогенезе и дальнейшем прогнозировании течения сердечно-сосудистых заболеваний. В ходе некоторых более ранних исследований установлена тесная взаимосвязь между хроническими воспалительными заболеваниями (к примеру ревматоидным артритом и системной красной волчанкой) и повышенным риском развития ишемической болезни сердца, инсульта, сахарного диабета 2-го типа, заболеваний периферических артерий, венозной тромбоэмболии и связанной с ними смертности.

В связи с вышеизложенным группа ученых Великобритании провела исследование с целью подтверждения и укрепления доказательств предыдущих первоначальных исследований и расширения их границ в ракурсе взаимосвязи с заболеваемостью иными патологиями и смертности от всех причин, а также, чтобы ответить на дополнительные вопросы (например роль противовоспалительной терапии в данном аспекте). Также настоящее исследование было направлено на оценку взаимосвязи между воспалительными заболеваниями и кардиометаболическими патологическими состояниями, а также смертностью среди населения. Результаты данной работы опубликованы 10 июня 2017 г. в «Heart» («The BMJ» — «Британский медицинский журнал»).

Учитывая наличие доказательств повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с глюкокортикостероидами в общей популяции, авторы предположили, что взаимосвязь между воспалительными заболеваниями и кардиометаболическими событиями будет большей среди участников, получавших указанные лекарственные средства или же нестероидные противовоспалительные препараты.

Данные для проведения настоящего исследования получены из британского Biobank — крупного популяционного проспективного исследования, разработанного для содействия подробным исследованиям в отношении генетически и негенетически детерминированных заболеваний среди когорты испытуемых среднего и пожилого возраста. Британский Biobank собирает подробные данные о фенотипе и генотипе у более полумиллиона (n=502 641) участников в возрасте от 40 до 69 лет, включая их образ жизни, демографические данные, установленные клинические диагнозы, назначенное и принимаемое лечение, а также другую информацию.

В настоящей работе использовали базовые данные для исследования взаимосвязи между воспалительными заболеваниями с кардиометаболическим риском. Кроме того, предполагаемые данные о смертности использовали для исследования продольной связи между воспалительными заболеваниями и смертностью. В связи с этим стоит отметить, что данное исследование состояло из двух: продольного (для изучения и оценки кардиометаболического риска) и проспективного когортного исследования (для оценки риска смертности).

В рамках продольного исследования для разработки первичных исходных показателей использованы самостоятельные отчеты врачей о диагностировании ими инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, сахарного диабета 2-го типа, заболеваний периферических артерий, венозной тромбоэмболии. Вторичными результатами считали смертность от всех причин и от сердечно-­сосудистых заболеваний, причем для их разработки были использованы официальные данные из реестра Центра национальной службы здравоохранения (National Health Service’s Centre Registry).

Для проверки гипотезы, что кардиометаболические события и смертность могут варьироваться в зависимости от принимаемой противовоспалительной терапии и продолжительности хронического воспалительного заболевания, для каждого воспалительного заболевания были разработаны две дополнительные переменные. Терапевтическая переменная, которая использовала данные о назначенных лекарственных средствах в рамках противовоспалительного лечения и переменная продолжительности воспалительного заболевания.

В результате у около 4% (n=19 082) исследуемой популяции (n=502 641) диагностированы предшествующие хронические воспалительные заболевания. Наиболее распространенным воспалительным патологическим состоянием был псориаз (n=6286 (31%)), ревматоидный артрит (28%), болезнь Крона (13%), анкилозирующий спондилит и васкулит (по 7%), а наименее распространенным — системная красная волчанка (n=654 (3%)), которая, между прочим, продемонстрировала самую сильную взаимосвязь со множественным риском сердечно-­сосудистых заболеваний с относительным риском 6,36 раза. За ней следуют ревматоидный артрит (1,70), язвенный колит (1,69), васкулит (1,64), анкилозирующий спондилит (1,28) и псориаз (1,25). Отмечается, что величина ассоциации была выше среди участников, применяющих нестероидные противовоспалительные препараты или глюкокортикостероиды, при этом в пределах когорты с системной красной волчанкой наблюдался более высокий риск развития различных сердечно-сосудистых заболеваний (12,35), а затем значительно менее — в когорте язвенного колита (3,81), болезни Крона (3,07), ревматоидного артрита (3,06), псориаза (2,36), анкилозирующего спондилита (2,25) и васкулита (1,89). Аналогичная картина наблюдалась в отношении кумулятивного кардиометаболического риска.

В ходе исследования дополнительно установлено, что средний возраст участников на момент установления диагноза хронического воспалительного заболевания варьировался от 33 лет (в случае псориаза) до 57 лет (системный васкулит).

В результате проведенного исследования ученые сделали выводы, что хронические воспалительные заболевания прямо пропорционально связаны с повышенным риском развития кардиометаболических заболеваний, который может варьироваться в зависимости от принимаемой противовоспалительной терапии и непосредственно от продолжительности заболевания. Причем в случае некоторых хронических воспалительных заболеваний повышенный риск определяли уже на ранней стадии патологических изменений и/или проявлений, указывая на ценность раннего скрининга для общественного здравоохранения в контексте эффективности стратегии раннего вмешательства.

Дополнительно в ходе исследования установлено, что смертность от всех причин была также выше среди когорты пациентов со специфическими хроническими воспалительными заболеваниями по сравнению с их отсутствием. Также авторы отметили, что установленные в ходе данной работы результаты, демонстрирующие повышение кардиометаболического риска, связанного с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и/или глюкокортикостероидов, усиливают необходимость более осторожного подхода к назначению этих лекарственных средств.

• Dregan A., Chowienczyk P., Molokhia M. (2017) Cardiovascular and type 2 diabetes morbidity and all-cause mortality among diverse chronic inflammatory disorders. Heart. Jun 10 [Epub. ahead of print].

Олег Мартышин

Ранняя диагностика сепсиса у детей

Резюме. Предложен новый метод на основе электронных технологий

Ранняя диагностика сепсиса у детей является сложным процессом, потому как у многих детей изначально отмечаются явления компенсированного шока без видимой артериальной гипотензии. Следовательно, выявление ребенка с тяжелым сепсисом или септическим шоком среди множества так называемых несептических пациентов с лихорадкой и тахикардией, которые доставляются в педиатрические отделения неотложной помощи, действительно сродни поиску иглы в стоге сена.

И хотя последние данные сообщают об улучшении показателей своевременности диагностики и терапии тяжелого сепсиса, об уменьшении количества осложнений и продолжительности пребывания в стационаре и отделениях интенсивной терапии, а также снижении смертности, в одном из предыдущих исследований детской популяции, основанном на данных отделений неотложной помощи, указано, что выявляемость тяжелого сепсиса составляет всего 72%.

Исходя из этого, группа ученых из США провела исследование, в котором проспективно внедрялась методика электронного предупредительного сигнала о возможном сепсисе в педиатрическом отделении неотложной помощи, при этом оценивались как тестовые характеристики предупреждения, так и эффект реализации предупреждения при распознавании тяжелого сепсиса. Авторы предположили, что внедрение данного электронного предупреждения о сепсисе улучшит качество диагностики и выявляемость сепсиса среди детского населения в условиях отделений неотложной помощи. Результаты этой работы опубликованы 2 июня 2017 г. в журнале «Annals of Emergency Medicine».

Данное исследование проводили в рамках действующей программы по улучшению качества диагностики и лечения сепсиса в отдельной академической детской больнице по оказанию неотложной помощи в Филадельфии (США) в период с 1 июня 2013 г. по 31 мая 2015 г. За период наблюдения отмечено 182 509 случаев обращения за неотложной помощью в данное лечебное учреждение, при этом 96 472 пациента зарегистрированы после введения протокола электронного предупреждения о сепсисе.

Для реализации данного проекта был разработан двухступенчатый алгоритм оповещения медицинских работников в электронной медицинской карте пациента. Первый этап автоматически активируется при развитии у пациента тахикардии, брадикардии или артериальной гипотензии, после чего автоматически происходит оповещение медицинского работника с вопросом, определяются ли лихорадка, гипотермия или признаки инфекционного процесса.

Далее происходит оценка периферической гемодинамики и факторов риска развития сепсиса, установленных Американской академией педиатрии (American Academy of Pediatrics), после чего конечным звеном первого этапа является оценка психического состояния пациента. Активация второго этапа происходит в случае, если у пациента установлена артериальная гипотония или тахикардия, риск инфекционного процесса или лихорадки, плюс определяется либо состояние высокого риска развития сепсиса, либо измененный психический статус, либо нарушение периферической капиллярной гемодинамики.

Пациенты с положительными результатами первого и второго этапов считались как предрасполагающие к активации протокола лечения сепсиса и в последствии оценивались командой ученых или лечащим врачом для установления окончательного диагноза. При этом отмечается, что диагноз сепсиса мог быть и не установлен после осмотра пациента, согласно определенным критериям активации протокола лечения сепсиса.

За период наблюдения в общей сложности определено 326 (0,3%) случаев развития тяжелого сепсиса, при которых была назначена соответствующая терапия в течение 24 ч. Тестовые характеристики электронного оповещения о возможном сепсисе для выявления данного патологического состояния имели чувствительность 86,2% и специфичность 99,1%, что является довольно-таки высоким показателем. Согласно утверждению авторов, применение метода электронного предупреждения о сепсисе увеличило его выявление с 83 до 96% в пределах данного лечебного учреждения.

Авторы уточняют, что в данном исследовании существует несколько ограничений. Во-первых — одноцентровость, при которой результаты работы данного метода могут отличаться в других лечебных учреждениях. Во-вторых, набор диагностических критериев может отличаться в разных исследованиях, соответственно, предоставляя в результате, возможно, иные данные. В-третьих, основной анализ показателей определил сепсис как активацию протокола сепсиса или прием в педиатрическое отделение интенсивной терапии пациента с тяжелым сепсисом в течение 24 ч после госпитализации.

В заключение ученые отметили, что в ходе данного исследования они протестировали методику электронного предупреждения о сепсисе, в котором используют комбинацию жизненно важных показателей, факторов риска и клинических суждений для выявления детей с тяжелым сепсисом в крупном академическом лечебном учреждении. Это электронное предупреждение улучшило распознавание тяжелого сепсиса, при этом в дальнейшем бо`льшая часть пациентов с сепсисом получали лечение согласно установленному протоколу лечения сепсиса.

Безусловно, наиболее целесообразным является профилактический подход в контексте оговариваемой темы, но, к сожалению, поскольку статистика указывает на высокую ее распространенность, дальнейшие более углубленные изучения методов диагностики и лечения сепсиса являются не менее важными. Исходя из этого, с учетом определенных ограничений, указанных в данном исследовании, будущие усилия должны быть направлены на оценку возможности уменьшения ненужных предупреждений в предложенной электронной методике, продолжая улучшать чувствительность текущей системы.

• Balamuth F., Alpern E.R., Abaddessa M.K. et al. (2017) Improving Recognition of Pediatric Severe Sepsis in the Emergency Department: Contributions of a Vital Sign–Based Electronic Alert and Bedside Clinician Identification. Ann.Emerg. Med., June 2 [Epub. ahead of print].

Олег Мартышин

Целевые уровни глюкозы в крови поставлены под сомнение

Резюме. Результаты Кокрановского обзора

Распространенность сахарного диабета стремительно повышается во всем мире, при этом пациенты как с 1-м, так и со 2-м его типом все больше подвергаются высокому риску развития ряда серьезных проблем со здоровьем, включая сердечно-сосудистые осложнения, преждевременную смерть, терминальную стадию заболевания почек и многие другие. Более того, по глобальным оценкам, 43 млн человек во всем мире ежегодно получают статус инвалидности в связи с сахарным диабетом.

Сахарный диабет поражает от 3 до 4% взрослых людей во всем мире, причем его распространенность, по прогнозам ученых, удвоится к концу третьего десятилетия XXI века. Одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета является диабетическая нефропатия, а согласно официальной статистике, только в Соединенных Штатах Америки ее изначальной причиной у 44% пациентов, нуждающихся в гемодиализе либо же трансплантации почки, является сахарный диабет с преимущественно 2-м ранним типом.

Снижение артериального давления и контроль уровня глюкозы в крови наиболее часто используются в комплексном подходе к стратегии по снижению инвалидизации, связанной с сахарным диабетом, также включая и другие отдаленные последствия, такие как, например, почечная недостаточность. Однако общая сводка доказательств оптимального целевого диапазона для контроля уровня глюкозы в крови в аспекте предупреждения почечной недостаточности в данный момент отсутствует.

Риск развития диабетической нефропатии у людей с сахарным диабетом непосредственно связан с контролем уровня глюкозы в крови. Исходя из этого, в нескольких предыдущих рандомизированных контролируемых исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типов была изучена роль интенсивного снижения показателя гликозилированного гемоглобина до значения <7% или уровня глюкозы в крови натощак до <120 мг/дл (6,7 ммоль/л) с учетом его влияния на начало и прогрессирование диабетической нефропатии по сравнению с традиционной гипогликемической терапией.

Проведенный ранее метаанализ жесткого контроля уровня глюкозы в крови показал, что люди, получающие интенсивную антигипергликемическую терапию, имели одинаковые риски смертности от всех причин и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с людьми с обычными терапевтическими подходами к достижению целевых уровней глюкозы в крови, более того, пациенты с интенсифицированным лечением имели 30% повышенный риск развития тяжелой гипогликемии.

В связи с вышеизложенным группа ученых из Италии, Швеции, Новой Зеландии, Франции и Австралии провели исследование, целью которого стала оценка преимуществ и недостатков интенсивного снижения уровня глюкозы в крови по сравнению со стандартным терапевтическим подходом в аспекте профилактики развития и прогрессирования диабетической нефропатии среди взрослого населения с сахарным диабетом. Результаты работы опубликованы 8 июня 2017 г. в Кокрановской базе данных систематических обзоров (Cochrane Database of Systematic Reviews).

Для этого авторы провели систематический обзор исследований в специализированном Кокрановском регистре по заболеваниям почек и трансплантации (Cochrane Kidney and Transplant Specialised Register) вплоть до 31 марта 2017 г. Критерием включения стали рандомизированные контролируемые исследования, оценивающие действия по снижению уровня глюкозы в крови, в которых люди (в возрасте от 14 лет и старше) с установленным сахарным диабетом 1-го или 2-го типа и с заболеванием почек или без него были случайным образом распределены на группы с жестким контролем уровня глюкозы в крови и стандартным терапевтическим подходом.

Были исключены исследования, в которых люди с сахарным диабетом имели подтвержденные биопсией хронические заболевания почек, не ассоциированные с сахарным диабетом, пациенты младше 14 лет и беременные. Основными исходами считались летальные случаи, сердечно-сосудистые осложнения (нефатальный инфаркт миокарда и инсульт), повышение уровня сывороточного креатинина в 2 раза, протеинурия и заболевания почек в терминальной стадии. Авторы уточняют, что в обзор включались только те исследования, в которых сообщалось о последующих результатах лечения в течение 6 мес или дольше.

В результате для основных исходов жесткий гликемический контроль по сравнению со стандартным подходом может отличаться незначительно или вообще не иметь разницы для показателя повышения уровня сывороточного креатинина в 2 раза (4 исследования, 26 874 участника), развития терминальной стадии заболеваний почек (4 исследования, 23 322 участника), смертности от всех причин (9 исследований, 29 094 участника), смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (6 исследований, 23 673 участника) или внезапной смерти (4 исследования, 5913 участников).

Пациенты, проходившие интенсифицированное лечение, направленное на достижение более жесткого гликемического контроля, вероятно, имели незначительно более сниженный риск развития нефатального инфаркта миокарда (5 исследований, 25 596 участников, уменьшение на 0–2 случая на 1000 человек в абсолютных цифрах), развития микроальбуминурии (4 исследования, 19 846 участников) и прогрессирования микроальбуминурии (5 исследований, 13 266 участников).

Жесткий гликемический контроль дает мало клинически значимых преимуществ, а ориентация на достижение целевого уровня гликозилированного гемоглобина <7%, согласно результатам данного исследования, может предотвратить максимум до двух случаев развития нефатального инфаркта миокарда на 1000 человек и привести к клинически неопределенным последствиям в отношении летальности и рисков развития терминальных стадий диабетической нефропатии в течение 4–8 лет лечения.

Этот обзор показывает, что как при стандартном, так и при интенсивном гликемическом контроле в ходе лечения по поводу сахарного диабета определяются сопоставимые риски развития почечной недостаточности, летального исхода и сердечно-­сосудистых событий. При этом авторы делают вывод, что пациенты с сахарным диабетом получают неопределенные выгоды от более жесткого контроля уровня глюкозы в крови в долгосрочной перспективе, а непосредственные осложнения интенсивного подхода к лечению требуют более пристального изучения в дальнейшем.

Выгоды от лечения остаются дискутабельным вопросом, возможно, в связи с тем, что проведенные исследования не были достаточно продолжительными (от 5 до 10 лет) для выявления долгосрочных рисков летальных исходов и развития терминальных стадий заболевания почек у пациентов с сахарным диабетом, которые, как правило, проявляются через 10–20 лет после установления диагноза. Жесткий гликемический контроль может повлечь за собой развитие ряда других осложнений, требующих дополнительных исследований, вследствие чего может быть изменен компромисс между рисками и преимуществами, необходимый при выборе тактики лечения. Из этого следует, что в настоящее время имеется недостаточно доказательств того, что клиницисты должны проводить широкомасштабный интенсивный гликемический контроль в лечении пациентов с сахарным диабетом.

• Ruospo M., Saglimbene V.M., Palmer S.C. et al. (2017) Glucose targets for preventing diabetic kidney disease and its progression. Cochrane Database of Systematic Reviews, 6: CD010137.

Олег Мартышин

Сахарный диабет и поражение органов-мишеней как предиктор его развития

Резюме. Оценка взаимосвязи между установленным поражением органов-мишеней и последующим развитием сахарного диабета

Сахарный диабет (СД) (лат. diabetes mellītus) — группа эндокринных заболеваний, связанных с нарушением усвоения глюкозы и развивающихся вследствие абсолютной или относительной (нарушение взаимодействия с клетками-мишенями) недостаточности гормона инсулина, в результате чего возникает гипергликемия — стойкое повышение уровня глюкозы в крови. Данное заболевание характеризуется хроническим течением, а также нарушением всех видов обмена веществ: углеводного, жирового, белкового, минерального и водно-солевого.

СД 2-го типа, подобно артериальной гипертензии, ожирению и некоторым другим заболеваниям, также ассоциирован с последующим поражением органов-мишеней (ПОМ). Тем не менее ранее установленная последовательность между основными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и ПОМ поставлена под сомнение в связи с выявленными доказательствами того, что в отдельных случаях ПОМ предшествует клиническому проявлению основного заболевания, которое, как полагается, приводит к ПОМ.

Совсем недавно результаты статистических анализов, проведенных в популяции с установленной артериальной гипертензией в рамках итальянского исследования Registro Campania Salute Network on Hypertension (RCSN), показали, что гипертрофия левого желудочка и/или атеросклеротические изменения сонных артерий являются предикторами развития СД 2-го типа независимо от ряда других известных факторов риска, таких как возраст, наличие метаболического синдрома, отягощенный семейный анамнез по поводу СД, длительность артериальной гипертензии, количество и группа принимаемых антигипертензивных препаратов.

В связи с этим коллектив итальянских и американских ученых провел исследование, основной задачей которого были оценка взаимосвязи между установленным ПОМ и последующим развитием СД 2-го типа, а также определение условий ассоциации ПОМ с преддиабетом. Результаты данного исследования опубликованы 12 мая 2017 г. в журнале «Cardiovascular Diabetology» («Сердечно-сосудистая диабетология»). Отмечается, что работа была частично поддержана грантами одного из Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health, Bethesda, Maryland) Соединенных Штатов Америки.

В ходе данного изучения авторы проанализировали результаты популяционного когортного исследования факторов риска и заболеваний сердечно-сосудистой системы Strong Heart Study (SHS). В результате с учетом критериев исключения, которыми стали установленный ранее СД, отказ пациентов от участия, летальный исход в период исследования и отсутствие полноты необходимых данных пациентов, в этой работе приняли участие 2887 человек (из них 60% (1721) — женщины), а период наблюдения составил 4 года.

Основными показателями, учитываемыми в статистическом анализе данных, стали уровень глюкозы в крови натощак, а также индекс массы тела, окружность талии, ожирение, масса тела без жировой ткани, количество жировой ткани, уровень артериального давления, липидный профиль, скорость клубочковой фильтрации (рассчитанная по упрощенной формуле), данные эхокардиографии и некоторые другие лабораторные показатели.

В результате изначально установлено, что нарушение гликемии натощак определялось у 1062 участников (из них 57% — женщины). В итоге через 4 года после первоначального исследования выявлены 297 новых случаев развития СД (10% исследуемой популяции), в 216 из которых определено нарушение уровня глюкозы в крови натощак. Причем на первоначальном этапе исследования артериальная гипертензия была установлена у 30% людей с нормальным уровнем глюкозы в крови, а в группе с нарушениями данного показателя доля людей с гипертензией составила 48%.

Авторы отмечают, что участники, у которых впоследствии установлен диагноз СД 2-го типа, изначально также имели более высокие уровни воспалительных маркеров, артериального давления, более высокую частоту сердечных сокращений, более низкий уровень липопротеинов высокой плотности и более высокий уровень триглицеридов в крови, бóльшую массу тела без жировой ткани, а также собственно количество жировой ткани, и более высокую распространенность исходных патологических показателей дилатации левого предсердия и гипертрофии левого желудочка (с тенденцией к концентрической гипертрофии).

При многофакторной логистической регрессии, учитывающей возраст, пол, семейные факторы, наличие артериальной гипертензии и отклонения в уровне глюкозы в крови натощак, все показатели ПОМ оказались предикторами развития СД. Однако стоит уточнить, что эффекты ПОМ были компенсированы, когда в анализируемую модель были добавлены показатели количества жировой ткани и уровня воспалительных маркеров.

Авторы уточняют, что в настоящем исследовании принят самый простой возможный диагностический критерий для установления СД согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association — ADA), основанный на повышении уровня глюкозы в крови. Однако в случае использования более углубленного скрининга с пероральным тестом на толерантность к глюкозе могла бы быть выявлена бóльшая распространенность СД и, соответственно, усовершенствован отбор исследуемой популяции.

Также специалисты акцентируют внимание на том, что артериальная гипертензия была определена с использованием офисного, а не амбулаторного мониторирования уровня артериального давления. А поскольку достаточно высока распространенность центрального ожирения и нарушения гликемии натощак, то и скрытая артериальная гипертензия, возможно, не редка у участников данной когорты. Исходя из этого, исследователи уточняют, что также есть вероятность недооценки распространенности артериальной гипертензии во время первоначального обследования.

Как резюмируют авторы, в этом популяционном исследовании продемонстрировано, что ПОМ (в основном сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем), ассоциированное с СД 2-го типа, может предшествовать клиническому выявлению последнего, но в значительной степени связано с метаболическим статусом и воспалительным состоянием организма.

• de Simone G., Wang W., Best L.G. et al. (2017) Target organ damage and incident type 2 diabetes mellitus: the Strong Heart Study. Cardiovasc. Diabetol., 16(1): 64.

Олег Мартышин