Белковая пища может нарушать работу печени

В ходе крупного эпидемиологического исследования ученые из Медицинского центра Эразма Роттердамского (Rotterdams Erasmus Medical Centre), Нидерланды, пришли к выводу, что диета, содержащая большое количество белков животного происхождения, может быть ассоциирована с повышенным риском развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) — патологии, при которой в гепатоцитах накапливаются молекулы жира. Результаты данной работы представлены ее авторами на Международном конгрессе по заболеваниям печени (International Liver Congress), который прошел в Амстердаме, Нидерланды. Кроме того, исследователи выяснили, что употребление фруктозы само по себе не представляет столь значимой угрозы для здоровья, как принято полагать.

НАЖБП является серьезной медицинской проблемой, поскольку нарушает работу печени и может привести к развитию цирроза и рака. Данное состояние рассматривается специалистами как жизнеугрожающее, для лечения при данной патологии может потребоваться трансплантация печени. Кроме того, НАЖБП повышает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, например атеросклероза, и сахарного диабета 2-го типа. Признаки патологии отмечают примерно у 1 млрд жителей планеты, причем 20–30% из них проживают в Северной Америке и странах Западной Европы. НАЖБП — патология, распространенность которой стремительно увеличивается с каждым годом, что делает ее одной из наиболее острых проблем общественного здравоохранения. На ранних стадиях лечение пациентов с этим заболеванием заключается в изменении образа жизни и соблюдении определенной диеты для уменьшения массы тела. Однако в настоящее время специалисты не могут с уверенностью сказать, что данные меры могут способствовать полному восстановлению ткани печени, кроме того, возможно, ключевую роль играет не калорийность рациона, а его состав.

Участниками представленной работы стали 3440 человек (средний возраст — 71 год), у 2400 из которых отмечена избыточная масса тела (индекс массы тела ≥25 кг/м2). Их пищевые привычки оценивали с помощью специально разработанного опросника. По данным ультразвукового исследования ученые определили наличие признаков НАЖБП у 1191 (35%) участника. Они отметили, что наиболее выраженная взаимосвязь между характером питания и риском развития НАЖБП существовала у пациентов с избыточной массой тела. Наибольший вклад в показатель риска вносила доля общего белка и белка животного происхождения. После учета различных метаболических факторов исследователи определили, что значение имеет только количество белков животного происхождения в рационе питания. Кроме того, они отметили, что диета с большим содержанием моно- и дисахаридов снижает вероятность развития НАЖБП. Данная ассоциация не изменяется при учете различных факторов метаболического риска.

Автор работы доктор Луис Альферинк (Louise Alferink) подчеркнул, что здоровый образ жизни является краеугольным камнем лечения при НАЖБП, однако специфические диетологические рекомендации на сегодня отсутствуют. Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что у людей пожилого возраста с избыточной массой тела чрезмерное употребление животных белков может обусловить развитие НАЖБП. Это согласуется с гипотезой, что стиль питания, распространенный в развитых странах, который отличается высокой долей животных протеинов и рафинированных продуктов, может привести к нарушению гомеостаза и изменению метаболизма глюкозы. Не менее интересным, по мнению доктора Л. Альферинка, является вывод о том, что употребление продуктов, содержащих фруктозу, не ассоциировано с развитием НАЖБП, несмотря на существующие рекомендации о необходимости полного исключения этого моносахарида из рациона питания при лечении больных данного профиля. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, однако, возможно, поступление в организм фруктозы с фруктами и овощами не имеет негативного влияния на состояние здоровья вследствие большого количества антиоксидантов в указанных продуктах.

• Birerdinc A., Younossi Z. (2015) Can NASH lipidome provide insight into the pathogenesis of obesity-related non-alcoholic fatty liver disease? J. Hepatol., 62(4): 761.
• European Association for the Study of the Liver (2017) Diet high in animal protein is associated with NAFLD in overweight people: Significant associations between macronutrients and non-alcoholic fatty liver disease were found predominantly in overweight individuals. ScienceDaily, Apr. 21 (http://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170421084920.htm).

Юлия Котикович

Важный фактор развития атеросклероза и стеатоза печени

Резюме. Исследуется механизм развития атеросклероза и стеатоза печени у индивидуумов со сниженной экспрессией toll-белка

Атеросклероз и стеатоз печени являются широко распространенными медицинскими проблемами во всем мире. Развитию этих заболеваний предшествует внутриклеточное накопление липидов посредством альтернативной липофагии, механизм которой до сих пор не выяснен.

В апреле 2017 г. в «Журнале Американской кардиологической ассоциации» («Journal of the American Heart Association» — «JAHA»), США, опубликованы результаты исследования ученых из Департамента биологических наук Политехнического института Вирджинии Государственного университета США (Department of Biological Sciences, Virginia Polytechnic Institute and State University), Блексбург. Авторы выдвигают гипотезу о том, что значительная роль в патогенезе атеросклероза и стеатоза печени принадлежит одному из элементов врожденного иммунитета — toll-белку (toll‐interacting protein — Tollip), а именно его участии в механизме слияния лизосом с аутофагосомами.

Исследование по выяснению роли Tollip в клиренсе липидов поддержано грантами от Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health), США, и премией докторантуры Американской кардиологической ассоциации (Award from the American Heart Association).

Связующий белок Tollip является уникальным сигнальным агентом, участвующим в модуляции врожденного иммунитета и воспалительных процессов. Посредством доменной фиксации протеинкиназы с Tollip протекает процесс слияния лизосом с аутофагосомами. Вовлечение Tollip в ход воспалительных процессов является сложным и существенно зависит от конкретных условий. При остром и сильном воспалительном стрессе Tollip может блокировать ядерный фактор κB, подавляя чрезмерную воспалительную реакцию. С другой стороны, при хронических низкосортных воспалительных процессах, когда ядерный фактор κB может не индуцироваться, Tollip служит энхансером низкосортного воспаления через индукцию митохондриальных активных форм кислорода.

Липофагия в норме необходима для модуляции внутриклеточного хранения липидов, регуляции клеточного уровня свободных липидов и гомеостаза энергии. Отмечено, что внутриклеточные липиды могут модулировать аутофагию, но механизм этого явления пока неясен. Нарушение липофагии может приводить к чрезмерному накоплению липидов в тканях, такому как стеатоз печени и атеросклероз. Однако клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за модуляцию липофагии, недостаточно изучены. Потенциальную роль Tollip в процессе липофагии не исследовали.

Объектом данного исследования были подопытные животные (мыши), рацион которых содержал повышенное количество липидов. После 2 мес кормления у Tollip-дефицитных особей развился обостренный атеросклероз. Посредством электронно-микроскопического анализа авторы наблюдали компромиссное слияние липидных капель с лизосомами внутри макрофагов аорты, а также гепатоцитов печени мышей с нормальной и сниженной экспрессией Tollip. В качестве молекулярного индикатора нарушения слияния лизосом рассматривали уровень внутриклеточного белка р62 — известного маркера аутофагии, а также содержание молекул — энхансеров завершения липофагии. С помощью иммуногистохимического анализа выявлен повышенный уровень содержания гладкомышечных клеток в бляшках аорты Tollip-дефицитных особей. Интригующим, по словам авторов, было выявление у особей с низким уровнем Tollip меньшего количества циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, и, напротив, повышенных уровней трансформирующего фактора роста-β. У Tollip-дефицитных животных выявлена корреляционная зависимость наличия атеросклеротических бляшек с повышенным уровнем коллагена.

Поскольку дефицит Tollip вызвал повышение уровня липидов в плазме крови, а также отложение липидов в печени, авторы решили отследить зависимость дефицита Tollip от повышенной инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени. Количество инфильтрированных нейтрофилов было значительно меньшим в тканях печени Tollip-дефицитных мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит Tollip избирательно влияет на накопление липидов, уменьшая инфильтрацию воспалительных клеток.

Таким образом, выявлена зависимость образования стабильных атеросклеротических бляшек, увеличения циркулирующих липидов, развития стеатоза печени и уменьшения воспаления от содержания Tollip в клетках. Ослабленная липофагия и пониженная экспрессия медиаторов воспаления из-за дефицита Tollip могут быть основными причинами. Данные, полученные авторами, также свидетельствуют о том, что накопление липидов и показатели воспаления во время прогрессирования атеросклероза и стеатоза могут быть взаимосвязанными, но не зависимыми процессами.

Фактически исследование показывает двойную роль Tollip: в клиренсе липидов и системном воспалении. Эти данные расширяют имеющиеся сведения, полученные в испытании in vitro, о роли Tollip в лизосомных процессах. Настоящая работа подтверждает результаты предыдущих исследований на животной модели in vivo в специфическом контексте липофагии. Дефектная липофагия и снижение экспрессии липопротеинлипазы из-за недостаточности Tollip, изучаемого в этом исследовании, помогают объяснить повышенное отложение липидов в атеросклеротических бляшках и печени.

Среди многочисленных индукторов хронического воспаления субклиническую эндотоксемию со сверхнизким уровнем циркулирующих липополисахаридов все чаще выявляют при хронических заболеваниях, таких как сахарный диабет и атеросклероз.

Несмотря на повышенное отложение липидов в печени, не отмечено видимого фиброза в тканях, что отличается от обычных моделей неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) с воспалительным компонентом, при котором фиброз является частым явлением, приводящим к циррозу. Животные с НЖБП, как правило, имеют увеличенное воспаление в органе, проявляющееся повышенной инфильтрацией нейтрофилами. Здесь же, напротив, зафиксирована меньшая инфильтрация нейтрофилами.

В совокупности данные авторов свидетельствуют, что дефектная липофагия может частично способствовать патогенезу стеатоза, а отсутствие воспалительного компонента может препятствовать полномасштабному развитию НЖБП с фиброзом и циррозом.

Восстановление правильной функции Tollip вместо полной блокировки может представить оптимальный подход к лечению при атеросклерозе и стеатозе. Авторы предостерегают о проведении трансляционных исследований, направленных на терапию при атеросклерозе путем полного блокирования молекул-мишеней с помощью ингибиторов. Вместо этого сбалансированные подходы к восстановлению надлежащих функций молекул-мишеней и путей могут иметь лучшие терапевтические перспективы в эффективном лечении при хроническом атеросклерозе.

• Chen K., Yuan R., Zhang Y. et al. (2017) Tollip deficiency alters atherosclerosis and steatosis by disrupting lipophagy. JAHA, 10 Apr. (http://jaha.ahajournals.org/content/6/4/e004078).

Александр Гузий