Описана новая система молекулярного редактирования генома

Резюме. Протеин Cpf1, функционируя в качестве молекулярных ножниц, обеспечивает расщепление двухцепочечной ДНК. Это позволяет инициировать процесс модификации генома, улучшая применение данного вида технологий для устранения генетических аномалий, а также в иных медицинских и биотехнологических целях

В новом проекте исследователи Копенгагенского университета (University of Copenhagen), Дания, совместно с испанскими коллегами во главе с Гильермо Монтойя (Guillermo Montoya) раскрыли механизм функционирования протеина Cpf1, в качестве молекулярных ножниц обеспечивающего распаковку и расщепление ДНК. В частности, команде ученых Центра протеиновых исследований Ново Нордиск (Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research) при Факультете здравоохранения и медицинских наук Копенгагенского университета удалось визуализировать и описать процесс функционирования протеинового комплекса, позволяющего инициировать модификацию генома. Было показано, что белок Cpf1, являясь представителем семейства протеинов CRISPR-Cas, способен проявлять высокую точность, подобно GPS, идентифицируя свое назначение в сложной структуре генома. Указанные особенности протеина Cpf1, по мнению авторов проекта, в будущем позволят улучшить применение данного типа технологий в решении задач по устранению генетических дефектов, а также в иных медицинских и биотехнологических целях. Результаты работы опубликованы в журнале «Nature».

Руководитель исследования биохимик и молекулярный биолог Г. Монтойя отметил: «Подобные молекулярные ножницы, несомненно, позволят в будущем более безопасно модифицировать и редактировать генетический код, учитывая максимальную точность Cpf1 в распознавании ДНК-последовательности».

В настоящее время с подобными целями вырезания и вставки геномных последовательностей уже используется комплекс CRISPR Cas9. При этом известно, что расширяющееся применение указанной системы молекулярного генетического редактирования не ограничивается лишь модификацией геномов животных и растений, но также находит свое назначение в сфере терапии людей с онкологическими заболеваниями и болезнями сетчатки глаза. Тем не менее научные изыскания во всем мире направлены на поиск возможностей улучшения данной технологии редактирования генома для достижении еще большей ее точности и эффективности.

Данной цели были посвящены изучения новых ДНК-ориентированных белков, таких как Cpf1, манипуляция которыми сможет обеспечить точную направленность действия в заданной модификации генома. Команде ученых под руководством Г. Монтойи удалось достичь этого, используя рентгеновскую кристаллографию в процессе расшифровки молекулярных механизмов, контролирующих этот процесс. Объясняя достигнутые результаты, авторы подчеркнули, что основное преимущество Cpf1 состоит в его высокой специфичности и режиме расщепления ДНК, заключающееся в возможности формировать с помощью таких новых молекулярных ножниц шахматные концы, а не тупоконечные разрывы, как в случае с протеиновой системой Cas9. А это значимо облегчает введение и построение новых последовательностей ДНК.

Г. Монтойя добавил, что высокая точность Cpf1, распознающего целевую последовательность ДНК, функционирует подобно GPS, направляя систему Cpf1 в заданные участки сложной карты генома. Кроме того, по сравнению с другими белками, используемыми в решении аналогичных задач, Cpf1 также достаточно универсален и легко перепрограммируется.

В целом, по словам авторов работы, указанные свойства протеиновой системы Cpf1 обеспечивают ее особую привлекательность в использовании при лечении генетических заболеваний и опухолей. Кроме того, новая технология сможет применяться для модификации микроорганизмов с целью синтеза метаболитов, необходимых для производства лекарств и биотоплива.

• SINC (2017) New molecular scissors act like a GPS to improve genome editing. ScienceDaily, July 6 (https://www.sciencedaily.com/releases/2017/07/170706113242.htm).
• Stella S., Alcón P., Montoya G. (2017) Structure of the Cpf1 endonuclease R-loop complex after target DNA cleavage. Nature, 546: 559–563.

Наталья Савельева-Кулик

СПОРТИВНОЕ ПИТАНИЕ ДЛЯ ЖЕНЩИН

Идеальную фигуру может создать только правильный, тяжелый тренировочный режим, который также обеспечивает выработку большого количества эндорфинов в организме. Все расчеты показывают, что 80% успеха зависят от сбалансированного плана питания. Однако данные расчеты не учитывают силу спортивных добавок. Включите в свой рацион питания эти пятнадцать важных элементов, которые способны запустить форсированный набор сухой мышечной массы, ускорить расщепление жировых отложений и улучшить общее состояние здоровья. 

1/ СЫВОРОТОЧНЫЙ БЕЛОК 

ЧТО ЭТО: Один из двух видов молочного белка. 

ДЕЙСТВИЕ: Основное преимущество сыворотки заключается в ее удобоваримости. Она начинает расщепляться сразу же после попадания в организм, транспортируя аминокислоты в мышечные ткани. И это плюс, ведь в определенное время суток (рано утром, до тренировки, после тренировки) белок из обычных продуктов питания (яиц, куриных грудок, постной говядины, рыбы) переваривается слишком долго, что снижает его эффективность. Однако в сыворотке есть не только белок. В ней содержатся пептиды (остатки аминокислот), которые, как считается, улучшают приток крови к мышцам (а это особенно важно перед тренировкой). Мышцы получают больше кислорода, питательных веществ и гормонов именно в тот момент, когда в этом возникает необходимость. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 20 г сывороточного белка (разведенного в воде) утром натощак, за 30 минут до тренировки и через 30 минут после тренировки. Также можно готовить коктейли в промежутках между приемами пищи 

2/ ДОНАТОРЫ АЗОТА (NO-БУСТЕРЫ) 

ЧТО ЭТО: Вещества, повышающие уровень окиси азота в кровеносном русле. 

ДЕЙСТВИЕ: Окись азота расслабляет мышцы, регулирующие кровеносные сосуды. Расширяясь в диаметре, сосуды пропускают больший объем крови к мышечным тканям. Кровь является переносчиком кислорода и питательных веществ (глюкозы, жиров и аминокислот). Чем больше крови попадает в мышцы, тем больше энергии они могут вырабатывать (т.е., можно увеличивать интенсивность и продолжительность тренировок) и тем лучше они восстанавливаются после нагрузок (т.е., большие мышечные группы можно тренировать чаще). Кроме того, в крови содержится много воды. Проходя через крупные сосуды, она увеличивает объем мышц (всем известен эффект «пампинга» после тренировок). В результате пампинга растягиваются мембраны мышечных клеток, что сигнализирует клеткам о необходимости роста. Наконец, окись азота способствует липолизу – расщеплению жиров и использованию их в качестве источника энергии. 

ДОЗИРОВКА: Выбирайте продукты, содержащие следующие ингредиенты: аргинин, цитруллин, GPLC (глицин пропионил-L-карнитин) или пикногенол. Принимать одну порцию NO-бустера за 30-60 минут до тренировки. 

3/ КОФЕИН 

ЧТО ЭТО: Самый распространенный в мире стимулятор. 

ДЕЙСТВИЕ: Давно известно, что кофеин бодрит и улучшает концентрацию. Но недавно было установлено, что он также способствует увеличению мышечной силы и ускорению темпов сжигания жира во время физических нагрузок. Эффективность кофеина существенно повышается в сочетании с экстрактом зеленого чая. Кофеин стимулирует расщепление жиров. А зеленый чай ускоряет обмен веществ, в результате чего жиры попадают в кровеносное русло. Комбинация этих двух элементов гарантирует, что расщепленные кофеином жиры будут использованы организмом в качестве источника энергии. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 200-400 мг кофеина два-три раза в день; один из приемов – за 30-60 минут до тренировки. 

4/ РЫБИЙ ЖИР 

ЧТО ЭТО: Две незаменимые жирные кислоты Омега-3: эйкозапентаеновая (ЭПК) и докозагексановая (ДГК). 

ДЕЙСТВИЕ: Для чего нужен рыбий жир? В малых количествах он улучшает общее состояние здоровья, а в больших – активирует гены, отвечающие за расщепление жиров. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 2 г рыбьего жира три раза в день: на завтрак, обед и ужин. 

5/ КАЗЕИНОВЫЙ БЕЛОК 

ЧТО ЭТО: Один из двух видов молочного белка. 

ДЕЙСТВИЕ: Хоть казеин и сыворотку получают из молочного белка, разница между ними огромна. Казеин отличается длительным периодом усвоения, т.е. он обеспечивает поступление аминокислот к мышцам на протяжении нескольких часов. Казеин идеально подходит для приема в определенное время суток, например перед сном, когда в организм как минимум 7-8 часов не будет поступать пища. Так, в ходе проведения исследования под патронатом Исследовательской группы Вейдера было обнаружено, что у участников, принимавших казеиновый белок перед сном, наблюдались более высокие темпы прироста мышечной массы, чем у участников, принимавших казеин утром. Еще одно исследование показало, что у участников, принимавших смесь казеина и сыворотки после тренировки, мышечная масса росла быстрее, чем у участников, принимавших одну только сыворотку. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 20 г казеина непосредственно перед сном. Можно также готовить послетренировочные коктейли на основе 10 г казеина и 10 г сыворотки. 

6/ АМИНОКИСЛОТЫ С РАЗВЕТВЛЕННЫМИ ЦЕПЯМИ (BCAA) 

ЧТО ЭТО: Комплекс из трех аминокислот (изолейцин, лейцин и валин), имеющих разветвленную молекулярную структуру. 

ДЕЙСТВИЕ: Особая структура BCAA обеспечивает им уникальные свойства, благотворно влияющие на организм атлета. BCAA способны увеличивать продолжительность тренировки – аминокислоты служат источником энергии для мышечных тканей, а также тормозят развитие мышечной усталости, вызванной физическими нагрузками. Кроме того, BCAA непосредственно участвуют в создании новых мышечных тканей (как в качестве строительного материала, так и в качестве структурообразователя). В частности, лейцин стимулирует синтез белка (процесс роста мышц). BCAA также способствуют увеличению уровня гормона роста, снижению уровня кортизола и повышению уровня инсулина – анаболического гормона, который отвечает за поступление питательных веществ в мышечные ткани после тренировки. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 5-10 г BCAA в составе перед- и послетренировочных коктейлей. 

7/ КРЕАТИН 

ЧТО ЭТО: Азотсодержащая карбоновая кислота, которая находится в мышечных тканях. 

ДЕЙСТВИЕ: Основная функция креатина – высвобождать большое количество энергии в мышцах за короткий промежуток времени (во время тренировок). Прием креатина в форме спортивных добавок восполняет его запасы в организме, что приводит к увеличению выносливости и силы. Кроме того, креатин транспортирует воду в мышечные клетки, благодаря чему они увеличиваются в размерах и делятся (растут). 

ДОЗИРОВКА: Принимать 2-5 г креатина (доза зависит от формы приема) до и после тренировок в составе перед- и послетренировочных коктейлей. 

8/ БЕТА-АЛАНИН 

ЧТО ЭТО: Заменимая аминокислота. 

ДЕЙСТВИЕ: Когда бета-аланин встречается с другой аминокислотой, гистидином, происходит удивительная вещь – образование соединения, которое называется карнозином. Считается, что карнозин увеличивает мышечный объем, силу и выносливость, а также способствует сжиганию жира. Поскольку количество карнозина, вырабатываемого в организме, прямо зависит от поступления бета-аланина, эффективность спортивных добавок с содержанием последнего нельзя преувеличить. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 1-3 г бета-аланина непосредственно до и после тренировки. 

9/ КОНЪЮГИРОВАННАЯ ЛИНОЛЕВАЯ КИСЛОТА (CLA) 

ЧТО ЭТО: Полезный для здоровья жир – жирная кислота Омега-6. 

ДЕЙСТВИЕ: Несмотря на то что другие жирные кислоты Омега-6 менее полезны для организма (в первую очередь из-за того, что американцы употребляют их в слишком больших количествах), к CLA это не относится. Целый ряд исследований подтверждает тот факт, что конъюгированная линолевая кислота стимулирует сжигание жира наряду с увеличением объема и силы мышц. Основное действие CLA проявляется в ускорении обмена веществ в организме. Кроме того, данная жирная кислота способствует расщеплению жира во время сна, что предотвращает распад мышечных тканей. 

ДОЗИРОВКА: Принимать примерно 2 г конъюгированной линолевой кислоты три раза в день: на завтрак, обед и ужин. 

10/ КАЛЬЦИЙ 

ЧТО ЭТО: Жизненно важный минерал. 

ДЕЙСТВИЕ: Всем известно, что от наличия кальция в организме зависит здоровье костей. Но знали ли вы, что кальций также необходим для сокращения мышц? При нехватке кальция мышцы не могут функционировать надлежащим образом. Кроме того, ученые полагают, что этот скромный минерал способствует похудению. Объясняется это следующим образом: кальций снижает темпы усвоения жира в кишечнике и подавляет выработку кортизола – гормона, который замедляет расщепление жировых клеток. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 500-600 мг кальция дважды в день. 

11/ ВИТАМИН D 

ЧТО ЭТО: Витамин солнца. 

ДЕЙСТВИЕ: Результаты нового исследования уже на подходе; они очередной раз подтверждают благотворное влияние витамина D на здоровье человека. Витамин D увеличивает мышечную силу – воздействуя на рецепторы мышечных волокон и активируя гены, отвечающие за силу и объем мышц. Кроме того, витамин D способствует похудению, особенно в сочетании с кальцием. 

ДОЗИРОВКА: Принимать примерно 2000 МЕ витамина D дважды в день вместе с кальцием. 

12/ ЭКСТРАКТ ЗЕЛЕНОГО ЧАЯ 

ЧТО ЭТО: Активный ингредиент зеленого чая, в частности полифенол галлат эпигаллокатехина. 

ДЕЙСТВИЕ: ЭГКГ блокирует фермент, расщепляющий норэпинефрин – нейромедиатор/гормон, который является предшественником адреналина и который ускоряет обмен веществ и расщепление жиров. ЭГКГ поддерживает высокий уровень норэпинефрина в организме. Считается также, что экстракт зеленого чая способствует восстановлению мышц после интенсивных нагрузок, а также нормализует работу суставов. 

ДОЗИРОВКА: Принимать примерно 500 мг экстракта зеленого чая в форме ЭГКГ три раза в день до еды; один из приемов – за 30-60 минут до тренировки. 

13/ КОМПЛЕКС ВИТАМИНОВ ГРУППЫ B 

ЧТО ЭТО: Комплекс необходимых витаминов. 

ДЕЙСТВИЕ: Действие комплекса заключается в мобилизации сил организма. Витамины группы В способствуют выработке энергии из поступающих в организм питательных веществ, а также транспортировке кислорода к мышечным тканям. Чувствуете упадок сил и усталость? Скорее всего, причина в дефиците витаминов группы В (распространенное явление среди людей, которые активно выкладываются на тренировках). Некоторые витамины группы В имеют дополнительные свойства: рибофлавин нормализует процесс пищеварения и стимулирует использование белка, полученного из продуктов питания, в строительстве мышечных клеток; фолиевая кислота необходима для нормального развития плода в утробе матери, а также принимает участие в выработке окиси азота в организме. 

ДОЗИРОВКА: В комплексе В-100 содержится по 100 мг основных витаминов группы В, включая тиамин (В1), рибофлавин (В2), ниацин (В3), пантотеновую кислоту (В5) и пиридоксин (В6), а также как минимум по 100 мкг кобаламина (В12), фолиевой кислоты (В9) и биотина (В7). 

14/ ВИТАМИН C 

ЧТО ЭТО: Жизненно важный витамин. 

ДЕЙСТВИЕ: При первых симптомах першения в горле мы начинаем принимать витамин С. И это правильно, ведь он укрепляет иммунную систему. Витамин С – это мощный антиоксидант, который участвует в синтезе гормонов, аминокислот и коллагена, а также, что самое главное, нейтрализует свободные радикалы, которые образуются под влиянием физических нагрузок и других стрессогенных факторов, расщепляющих окись азота. Защита от свободных радикалов повышает уровень окиси азота в организме, что способствует развитию мышечной выносливости, снижению усталости и увеличению объема и силы мышц. 

ДОЗИРОВКА: Принимать 1000 мг дважды в день во время еды. 

15/ МУЛЬТИВИТАМИННЫЙ КОМПЛЕКС 

ЧТО ЭТО: Сбалансированный комплекс основных микроэлементов. 

ДЕЙСТВИЕ: Мультивитаминный/мультиминеральный комплекс восполняет нехватку необходимых витаминов и микроэлементов в организме. Выше мы говорили о добавках, содержащих кальций, а также витамины B, C и D. Их употребление не отменяет необходимость приема стандартного мультивитаминного комплекса. Он компенсирует нехватку отдельных витаминов и минералов, которая может быть вызвана несбалансированным или недостаточным рационом питания (читай «диетой»), а также физическими нагрузками. Дефицит этих микроэлементов приводит к упадку сил и ограничивает темпы мышечного роста, набора мышечной массы и сжигания жира. 

ДОЗИРОВКА: Выбирайте мультивитаминные комплексы, содержащие минимальную суточную дозу витаминов C, D, E и основных витаминов группы В, а также цинка, меди и хрома. Принимать один раз в день во время еды (как правило, на завтрак).

Белковая пища может нарушать работу печени

В ходе крупного эпидемиологического исследования ученые из Медицинского центра Эразма Роттердамского (Rotterdams Erasmus Medical Centre), Нидерланды, пришли к выводу, что диета, содержащая большое количество белков животного происхождения, может быть ассоциирована с повышенным риском развития неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) — патологии, при которой в гепатоцитах накапливаются молекулы жира. Результаты данной работы представлены ее авторами на Международном конгрессе по заболеваниям печени (International Liver Congress), который прошел в Амстердаме, Нидерланды. Кроме того, исследователи выяснили, что употребление фруктозы само по себе не представляет столь значимой угрозы для здоровья, как принято полагать.

НАЖБП является серьезной медицинской проблемой, поскольку нарушает работу печени и может привести к развитию цирроза и рака. Данное состояние рассматривается специалистами как жизнеугрожающее, для лечения при данной патологии может потребоваться трансплантация печени. Кроме того, НАЖБП повышает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, например атеросклероза, и сахарного диабета 2-го типа. Признаки патологии отмечают примерно у 1 млрд жителей планеты, причем 20–30% из них проживают в Северной Америке и странах Западной Европы. НАЖБП — патология, распространенность которой стремительно увеличивается с каждым годом, что делает ее одной из наиболее острых проблем общественного здравоохранения. На ранних стадиях лечение пациентов с этим заболеванием заключается в изменении образа жизни и соблюдении определенной диеты для уменьшения массы тела. Однако в настоящее время специалисты не могут с уверенностью сказать, что данные меры могут способствовать полному восстановлению ткани печени, кроме того, возможно, ключевую роль играет не калорийность рациона, а его состав.

Участниками представленной работы стали 3440 человек (средний возраст — 71 год), у 2400 из которых отмечена избыточная масса тела (индекс массы тела ≥25 кг/м2). Их пищевые привычки оценивали с помощью специально разработанного опросника. По данным ультразвукового исследования ученые определили наличие признаков НАЖБП у 1191 (35%) участника. Они отметили, что наиболее выраженная взаимосвязь между характером питания и риском развития НАЖБП существовала у пациентов с избыточной массой тела. Наибольший вклад в показатель риска вносила доля общего белка и белка животного происхождения. После учета различных метаболических факторов исследователи определили, что значение имеет только количество белков животного происхождения в рационе питания. Кроме того, они отметили, что диета с большим содержанием моно- и дисахаридов снижает вероятность развития НАЖБП. Данная ассоциация не изменяется при учете различных факторов метаболического риска.

Автор работы доктор Луис Альферинк (Louise Alferink) подчеркнул, что здоровый образ жизни является краеугольным камнем лечения при НАЖБП, однако специфические диетологические рекомендации на сегодня отсутствуют. Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствуют о том, что у людей пожилого возраста с избыточной массой тела чрезмерное употребление животных белков может обусловить развитие НАЖБП. Это согласуется с гипотезой, что стиль питания, распространенный в развитых странах, который отличается высокой долей животных протеинов и рафинированных продуктов, может привести к нарушению гомеостаза и изменению метаболизма глюкозы. Не менее интересным, по мнению доктора Л. Альферинка, является вывод о том, что употребление продуктов, содержащих фруктозу, не ассоциировано с развитием НАЖБП, несмотря на существующие рекомендации о необходимости полного исключения этого моносахарида из рациона питания при лечении больных данного профиля. Эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, однако, возможно, поступление в организм фруктозы с фруктами и овощами не имеет негативного влияния на состояние здоровья вследствие большого количества антиоксидантов в указанных продуктах.

• Birerdinc A., Younossi Z. (2015) Can NASH lipidome provide insight into the pathogenesis of obesity-related non-alcoholic fatty liver disease? J. Hepatol., 62(4): 761.
• European Association for the Study of the Liver (2017) Diet high in animal protein is associated with NAFLD in overweight people: Significant associations between macronutrients and non-alcoholic fatty liver disease were found predominantly in overweight individuals. ScienceDaily, Apr. 21 (http://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170421084920.htm).

Юлия Котикович

Важный фактор развития атеросклероза и стеатоза печени

Резюме. Исследуется механизм развития атеросклероза и стеатоза печени у индивидуумов со сниженной экспрессией toll-белка

Атеросклероз и стеатоз печени являются широко распространенными медицинскими проблемами во всем мире. Развитию этих заболеваний предшествует внутриклеточное накопление липидов посредством альтернативной липофагии, механизм которой до сих пор не выяснен.

В апреле 2017 г. в «Журнале Американской кардиологической ассоциации» («Journal of the American Heart Association» — «JAHA»), США, опубликованы результаты исследования ученых из Департамента биологических наук Политехнического института Вирджинии Государственного университета США (Department of Biological Sciences, Virginia Polytechnic Institute and State University), Блексбург. Авторы выдвигают гипотезу о том, что значительная роль в патогенезе атеросклероза и стеатоза печени принадлежит одному из элементов врожденного иммунитета — toll-белку (toll‐interacting protein — Tollip), а именно его участии в механизме слияния лизосом с аутофагосомами.

Исследование по выяснению роли Tollip в клиренсе липидов поддержано грантами от Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health), США, и премией докторантуры Американской кардиологической ассоциации (Award from the American Heart Association).

Связующий белок Tollip является уникальным сигнальным агентом, участвующим в модуляции врожденного иммунитета и воспалительных процессов. Посредством доменной фиксации протеинкиназы с Tollip протекает процесс слияния лизосом с аутофагосомами. Вовлечение Tollip в ход воспалительных процессов является сложным и существенно зависит от конкретных условий. При остром и сильном воспалительном стрессе Tollip может блокировать ядерный фактор κB, подавляя чрезмерную воспалительную реакцию. С другой стороны, при хронических низкосортных воспалительных процессах, когда ядерный фактор κB может не индуцироваться, Tollip служит энхансером низкосортного воспаления через индукцию митохондриальных активных форм кислорода.

Липофагия в норме необходима для модуляции внутриклеточного хранения липидов, регуляции клеточного уровня свободных липидов и гомеостаза энергии. Отмечено, что внутриклеточные липиды могут модулировать аутофагию, но механизм этого явления пока неясен. Нарушение липофагии может приводить к чрезмерному накоплению липидов в тканях, такому как стеатоз печени и атеросклероз. Однако клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за модуляцию липофагии, недостаточно изучены. Потенциальную роль Tollip в процессе липофагии не исследовали.

Объектом данного исследования были подопытные животные (мыши), рацион которых содержал повышенное количество липидов. После 2 мес кормления у Tollip-дефицитных особей развился обостренный атеросклероз. Посредством электронно-микроскопического анализа авторы наблюдали компромиссное слияние липидных капель с лизосомами внутри макрофагов аорты, а также гепатоцитов печени мышей с нормальной и сниженной экспрессией Tollip. В качестве молекулярного индикатора нарушения слияния лизосом рассматривали уровень внутриклеточного белка р62 — известного маркера аутофагии, а также содержание молекул — энхансеров завершения липофагии. С помощью иммуногистохимического анализа выявлен повышенный уровень содержания гладкомышечных клеток в бляшках аорты Tollip-дефицитных особей. Интригующим, по словам авторов, было выявление у особей с низким уровнем Tollip меньшего количества циркулирующих воспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, и, напротив, повышенных уровней трансформирующего фактора роста-β. У Tollip-дефицитных животных выявлена корреляционная зависимость наличия атеросклеротических бляшек с повышенным уровнем коллагена.

Поскольку дефицит Tollip вызвал повышение уровня липидов в плазме крови, а также отложение липидов в печени, авторы решили отследить зависимость дефицита Tollip от повышенной инфильтрации воспалительных клеток в тканях печени. Количество инфильтрированных нейтрофилов было значительно меньшим в тканях печени Tollip-дефицитных мышей. Эти данные свидетельствуют о том, что дефицит Tollip избирательно влияет на накопление липидов, уменьшая инфильтрацию воспалительных клеток.

Таким образом, выявлена зависимость образования стабильных атеросклеротических бляшек, увеличения циркулирующих липидов, развития стеатоза печени и уменьшения воспаления от содержания Tollip в клетках. Ослабленная липофагия и пониженная экспрессия медиаторов воспаления из-за дефицита Tollip могут быть основными причинами. Данные, полученные авторами, также свидетельствуют о том, что накопление липидов и показатели воспаления во время прогрессирования атеросклероза и стеатоза могут быть взаимосвязанными, но не зависимыми процессами.

Фактически исследование показывает двойную роль Tollip: в клиренсе липидов и системном воспалении. Эти данные расширяют имеющиеся сведения, полученные в испытании in vitro, о роли Tollip в лизосомных процессах. Настоящая работа подтверждает результаты предыдущих исследований на животной модели in vivo в специфическом контексте липофагии. Дефектная липофагия и снижение экспрессии липопротеинлипазы из-за недостаточности Tollip, изучаемого в этом исследовании, помогают объяснить повышенное отложение липидов в атеросклеротических бляшках и печени.

Среди многочисленных индукторов хронического воспаления субклиническую эндотоксемию со сверхнизким уровнем циркулирующих липополисахаридов все чаще выявляют при хронических заболеваниях, таких как сахарный диабет и атеросклероз.

Несмотря на повышенное отложение липидов в печени, не отмечено видимого фиброза в тканях, что отличается от обычных моделей неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) с воспалительным компонентом, при котором фиброз является частым явлением, приводящим к циррозу. Животные с НЖБП, как правило, имеют увеличенное воспаление в органе, проявляющееся повышенной инфильтрацией нейтрофилами. Здесь же, напротив, зафиксирована меньшая инфильтрация нейтрофилами.

В совокупности данные авторов свидетельствуют, что дефектная липофагия может частично способствовать патогенезу стеатоза, а отсутствие воспалительного компонента может препятствовать полномасштабному развитию НЖБП с фиброзом и циррозом.

Восстановление правильной функции Tollip вместо полной блокировки может представить оптимальный подход к лечению при атеросклерозе и стеатозе. Авторы предостерегают о проведении трансляционных исследований, направленных на терапию при атеросклерозе путем полного блокирования молекул-мишеней с помощью ингибиторов. Вместо этого сбалансированные подходы к восстановлению надлежащих функций молекул-мишеней и путей могут иметь лучшие терапевтические перспективы в эффективном лечении при хроническом атеросклерозе.

• Chen K., Yuan R., Zhang Y. et al. (2017) Tollip deficiency alters atherosclerosis and steatosis by disrupting lipophagy. JAHA, 10 Apr. (http://jaha.ahajournals.org/content/6/4/e004078).

Александр Гузий