Найден новый биомаркер для ранней диагностики сахарного диабета 1-го типа

Сахарный диабет 1-го типа характеризуется дефицитом инсулина и гипергликемией из-за обширного разрушения β-клеток поджелудочной железы. Аутоиммунный характер заболевания предполагает наличие пула циркулирующих аутоантител к белкам β-клеток поджелудочной железы задолго (иногда за годы) до клинического начала заболевания.

В мае 2017 г. в журнале «Диабетология» («Diabetologia») швейцарского издания «Springer International Publishing AG» опубликована статья с результатами совместной научной работы клиницистов из Италии, Великобритании и Швеции, посвященной вопросу достоверного выявления еще одного фактора в механизме формирования аутоиммунного сахарного диабета (1-го типа). Исследование было выполнено в рамках Европейской программы по исследованию диабета 1-го типа (European Programme in Type 1 Diabetes Research).

Аутоиммунный ответ на инсулин при сахарном диабете 1-го типа может быть результатом окислительных посттрансляционных модификаций (oxPTM) гормона в процессе созревания. Антитела, специфичные к oxPTM-инсулину (oxPTM-INS-Ab), присутствуют у большинства лиц с вновь диагностированным сахарным диабетом 1-го типа, чаще встречаются аутоантитела к нативному инсулину.

В описанном исследовании авторы попытались выяснить, присутствуют ли oxPTM-INS-Ab в доклиническом периоде сахарного диабета 1-го типа, и оценить биомаркерные возможности oxPTM-INS-Ab для выявления потенциальных больных в раннем возрасте.

Результаты показали наличие аутоантител по меньшей мере к одному из oxPTM-INS у 91,3% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа. OxPTM-INS-Ab сопутствовали наличию аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, тирозинфосфатазе, нативному инсулину или переносчику цинка β-клеток поджелудочной железы у 65,2; 56,5; 38,9 и 33,3% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа соответственно. Кроме того, oxPTM-INS-Ab присутствовали у 17,4; 26,1; 38,9 и 41,6% детей с прогрессирующим сахарным диабетом 1-го типа, с отрицательным результатом анализа выявления аутоантител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, тирозинфосфатазе, нативному инсулину или переносчику цинка β-клеток поджелудочной железы соответственно.

Данное исследование показало, что аутореактивность к oxPTM-INS может быть отличительным маркером развития сахарного диабета 1-го типа для пациентов раннего возраста, независимо от наличия других аутоантител к островковым белкам поджелудочной железы. Это указывает на потенциальную роль oxPTM-INS-Ab в качестве предиктора сахарного диабета 1-го типа.

Наличие аутореактивности к oxPTM-INS до начала клинического проявления сахарного диабета 1-го типа согласуется с предположением, что нарушение окислительно-восстановительного состояния характерно для ранней стадии заболевания. При этом у пациентов довольно рано отмечается нарушение антиоксидантной функции и более чем в 3 раза повышается уровень перекисного окисления липидов, независимо от контроля уровня глюкозы в крови.

В соответствии с полученными результатами авторы определяют прогностическую ценность наличия антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и нативному инсулину как довольно низкую, в то время как наличие аутоантител к тирозинфосфатазе показывает весьма специфическую связь с прогрессированием сахарного диабета 1-го типа.

Таким образом, oxPTM-INS можно рассматривать в качестве нового биомаркера для раннего выявления сахарного диабета 1-го типа у детей.

• Strollo R., Vinci Ch., Napoli N. (2017) Antibodies to post-translationally modified insulin as a novel biomarker for prediction of type 1 diabetes in children. Diabetologia, 8: 1467–1474 (https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-017-4296-1#Sec2).

Александр Гузий

Ранняя диагностика остеопороза

Резюме. Проведен анализ используемых биомаркеров

Остеопороз (ОП) — заболевание костной ткани, характеризующееся снижением ее прочности и уменьшением массы. Около 200 млн человек во всем мире страдают от ОП. Перелом шейки бедра по причине этого заболевания повышает смертность до 20–24% в течение первого года, неуклонно возрастая в течение 5 лет. Выжившие часто утрачивают способность самостоятельного передвижения и самообслуживания в 40% случаев в течение первого года; около 33% пациентов оказываются в доме престарелых. В данный момент ОП как проблема здравоохранения является наиболее важным фактором снижения качества жизни и выживаемости пациентов пожилого возраста.

В мае 2017 г. журнал «Biomarker Research» опубликовал анализ используемых в клинической практике биомаркеров ОП. Работа выполнена тайваньскими учеными из Высшего института наномедицины и медицинской техники при Медицинском университете Тайбея (Graduate Institute of Nanomedicine and Medical Engineering, Taipei Medical University), Китай, и отдела травматологии и ортопедии Объединенного центра исследования кости при Университетском госпитале Тайбея (Bone and Joint Research Center, Department of Orthopedics and Traumatology, Taipei Medical University Hospital). Исследование профинансировали Тайбейский медицинский университет и Тайбейский университетский госпиталь.

Поскольку процесс деминерализации кости протекает бессимптомно вплоть до появления переломов, раннее выявление лабильных пациентов приобретает ключевое значение для успешной борьбы с проблемой. В настоящее время оценка риска возникновения переломов при ОП базируется на анализе минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Несмотря на признание этого метода денситометрии золотым стандартом оценки МПКТ, его информативность избирательно ограничена. Недавно предложенные аппаратные методы количественной компьютерной томографии (ККТ) и периферической ультрасонометрии, будучи теоретически более информативными, в последствии не выявили клинических преимуществ.

Хрупкость кости оценивают комплексно — по микроархитектонике, которая, определяется совокупностью морфофункциональных характеристик (структура, повреждения, ремоделирование, стойкость к разрушению). Биомаркеры ОП в своем появлении значительно опережают изменения на морфологическом уровне и дают возможность чувствительного анализа скорости образования и резорбции костной ткани. Сочетание данных ДРА/ККТ с количественной оценкой биомаркеров дает превосходящий потенциал для раннего выявления ОП.

Данная работа представляет собой комплексный мини-обзор современного арсенала костных биомаркеров ОП, отражающих процессы остеосинтеза, остеолиза, регуляции ремоделирования. Собранные данные предложены авторами в виде таблицы.

Таблица. Краткий сводный перечень костных биомаркеров по данным разных* исследователей

Биомаркер	Метод определения	Концентрация
Общая ЩФ	Анализатор «Technicon»	13 ед./л
Общая ЩФ	Иммунотурбидиметрический Анализатор «Olympus AU 5200»	>120 ед./л
Общая ЩФ		64,8–79,7 ед./л
Костно-специфическая ЩФ	Иммуноферментный	24,9–19,7 ед./л
Костно-специфическая ЩФ	Иммуноферментный	66,4±8,7 нг/мл
Остеокальцин	Иммунологический	4,1±0,5 нг/мл
Остеокальцин	Иммуносорбентный (ELISA)	16,16±4,5 нг/мл
P1NP	Анализатор «Elecsys 2010»	54,1 мг/л
P1CP	Радиоиммунный	97–116 нг/мл
Оксипролин	Калориметрический	34,7 мг/г Cr
Гидроксипролин	Жидкостная хроматография	1,35±0,82 ммоль/моль
Гидроксипролин	Жидкостная хроматография	1,93–6,07 ммоль/л
Дезоксипиридинолин	Жидкостная хроматография	11,3–22,3 нмоль/л
Дезоксипиридинолин	Хемилюминесцентный	4,7 нмоль/л
Дезоксипиридинолин	Иммуноферментный	4,4 нмоль/л
Пиридинолин	Жидкостная хроматография	28,8 ммоль/моль Cr
Костный сиалопротеин*	Радиоиммунный	12,1±5,0 мг/л
Костный сиалопротеин*	Радиоиммунный	8,0 мг/л
Остеопонтин	ELISA	20,75±5,36 нг/мл
TRAP-5b*	Иммуноферментный	4,0 ед./л
TRAP-5b*	Иммуноферментный	3,40±0,87 ед./л
CTX-1	ELISA	0,17–0,30 нг/мл
NTX-1	ELISA	37±15 нмоль BCE/ммоль Cr
Катепсин К	ELISA	10,17 пмоль/л
RANKL	ELISA	0,08 пмоль/л
Остеопротегерин	ELISA	1,8 пмоль/л
Белок Dickkopf-1	ELISA	34,3 пмоль/л
Склеростин	ELISA	29,5 пмоль/л

ЩФ — щелочная фосфатаза; P1NP — N-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; P1CP — С-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа; TRAP-5b — тартрат-устойчивая кислая фосфатаза; CTX-1 — С-терминальный телопептид коллагена 1-го типа; NTX-1 — Амин-терминальный телопептид коллагена 1-го типа; BCE (bone collagen, which is equivalent) — эквивалент костного коллагена; Cr — креатинин; RANKL — лиганд рецептора активатора ядерного фактора каппа-бета.

Возможности биомаркерной оценки физиологического и патологического состояния костей подтверждены лабораторными и рядом клинических испытаний. Большой потенциал использования для раннего выявления и расчета терапии ОП показал чувствительный и стабильный костный биомаркер P1NP.

• Kuo T.-R., Chen Ch.-H. (2017) Bone biomarker for the clinical assessment of osteoporosis: recent developments and future perspectives. Biomarker Res., May. 18 (https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-017-0097-4).

Александр Гузий

Разработана методика определения биологического возраста

Исследователи из Женского госпиталя имени Питера Брайэма (Brigham and Women’s Hospital), Бостон, США, разработали метод, позволяющий оценить биологический возраст и скорость старения у лабораторных мышей с учетом генетических факторов и пищевых предпочтений. Ученые полагают, что полученные результаты, опубликованные в журнале «Cell Metabolism», могут стать основой разработки нового исследовательского подхода, направленного на изучение процессов старения.

Скорость старения определяется множеством факторов: диетой, генетическими особенностями, влиянием окружающей среды и др. Все они влияют на продолжительность жизни. Но для того, чтобы понять, в какой степени каждый из этих факторов ускоряет или замедляет старение, ученые должны принимать во внимание данные точного биомаркера. Такой показатель должен зависеть не от хронологического, а от биологического возраста.

Традиционные часы, измеряя время, отмеряют хронологический возраст. Биологический же возраст можно измерить с помощью эпигенетических часов, которые отражают темп старения организма. Для разработки таких «часов» исследователи отобрали образцы крови у 141 лабораторной мыши и выделили 90 участков генома, метилирование которых может определять скорость старения. К метилированным фрагментам ученые относили все участки, в которых произошли химические превращения, называемые метилированием, что влияло на получение информации из ДНК. Затем исследователи оценили эффективность искусственных вмешательств, направленных на увеличение продолжительности жизни и замедление старения, таких как ограничение калорийности питания и блокирование заданных генов. Кроме того, они анализировали достоверность показателей эпигенетических часов, полученных после введения полипотентных стволовых клеток.

Авторы работы надеются, что разработанная ими методика будет полезна для исследователей, которые в лабораторных условиях изучают процессы старения. В настоящее время оценка влияния отдельного фактора занимает большое количество времени и требует значительных материальных затрат. Использование эпигенетических часов позволит проводить подобные исследования значительно быстрее и в бóльших объемах. Ученые подчеркнули, что их разработка является востребованным инструментом среди специалистов для изучения того, как изменения в питании, окружающей среде и генетической информации влияют на состояние здоровья и продолжительность жизни. Они полагают, что в будущем можно будет использовать данный биомаркер старения для поиска новых стратегий, направленных на увеличение продолжительности жизни, а также выявление состояний, способствующих омоложению.

• Brigham and Women’s Hospital (2017) Biological age-predicting ‘epigenetic clock’ for studying how to extend lifespan. ScienceDaily, April 5 (http://www.sciencedaily.com/releases/2017/04/170405101901.htm).
• Petkovich D.A., Podolskiy D.I., Lobanov A.V. et al. (2017) Using DNA methylation profiling to evaluate biological age and longevity interventions. Cell Metabol., March 21 [Epub. ahead of print].

Юлия Котикович

Гиподинамия активирует процессы биологического старения в организме

Гиподинамия как явление, связанное с ограничением двигательной активности и уменьшением силы сокращения мышц, ассоциируется с нарушением множества функций организма, в том числе дыхания, кровообращения, опорно-двигательного аппарата и пищеварения. По результатам недавнего исследования, проведенного учеными Медицинской школы Калифорнийского университета Сан-Диего (University of California San Diego School of Medicine), США, стало известно о том, что биологический возраст клеток организма женщин пожилого возраста, ведущих преимущественно малоподвижный образ жизни и уделяющих малое количество времени физической активности, старше на 8 лет, чем у их ровесниц, ежедневно поддерживающих более подвижный режим.

Так, в работе, результаты которой опубликованы 18 января 2017 г. в издании «American Journal of Epidemiology», сообщается, что у женщин пожилого возраста, которые уделяют менее 40 мин в день умеренным и интенсивным физическим нагрузкам, а также проводящим более 10 ч в день сидя, длина лейкоцитарных теломер значительно короче. Известно, что теломеры, представляющие собой концевые участки ДНК и характеризующиеся отсутствием способности к связыванию с другими хромосомами или их фрагментами, выполняют защитную функцию.

Закономерно, что с возрастом теломерные участки хромосом подвергаются структурным изменениям и постепенно укорачиваются. Однако уровень здоровья и определенные факторы образа жизни человека, такие как курение и избыточная масса тела, могут вносить вклад в ускорение этих процессов. Так, в настоящее время укорочение теломер хромосом связывают с высокой вероятностью развития кардиоваскулярных патологий, сахарного диабета и основных форм онкологических заболеваний.

Комментируя полученные результаты, авторы отметили, что проведенное исследование демонстрирует ускорение процессов биологического старения клеток организма в результате малоподвижного образа жизни, при этом подтверждая, что хронологический возраст не всегда может соответствовать биологическим эквивалентам. По мнению Аладдина Шадьяба (Aladdin Shadyab), доктора философии, ведущего автора работы из Отделения семейной медицины и общественного здоровья (Department of Family Medicine and Public Health) Медицинской школы Калифорнийского университета Сан-Диего, в проведенном исследовании впервые объективно проведена оценка того, каким образом сочетание малоподвижного образа жизни и уровня физической активности может повлиять на процессы биологического старения в организме.

В кросс-секционном исследовании, проводимом в 2012–2013 гг. в рамках проекта «Инициативы по охране здоровья женщин» (Women’s Health Initiative), приняли участие около 1500 женщин (1481 участница) в возрасте 64–95 лет. Указанный проект представлял собой национальное продольное исследование, направленное на изучение маркеров хронических заболеваний у женщин в постменопаузальный период. Среди участниц исследования проводили анкетирование, а также непрерывную акселерометрию в течение 7 дней во время периода бодрствования и сна для отслеживания уровня двигательной активности. Ученые выявили, что у женщин, в целом ведущих малоподвижный образ жизни, однако ежедневно уделяющих, по меньшей мере, 30 мин физической активности, укорочения теломерных участков хромосом не наблюдалось.

Подводя итоги, А. Шадьяб отметил, что дискуссии о пользе физической активности уместны уже для людей юного и молодого возраста, поскольку активный образ жизни должен оставаться естественной частью нашей повседневности и в пожилом возрасте. В связи с этим, по словам ведущего автора настоящей работы, будущее исследование коллектива ученых будет связано с изучением взаимосвязей физической активности и длины теломер у лиц молодого возраста, а также у мужчин.

• Shadyab A.H., Macera C.A., Shaffer R.A. et al. (2017) Associations of accelerometer-measured and self-reported sedentary time with leukocyte telomere length in older women. Am. J. Epidemiol., Jan. 18 (https://academic.oup.com/aje/article/doi/10.1093/aje/kww196/2915786/Associations-of-Accelerometer-Measured-and-Self).
• University of California — San Diego (2017) Too much sitting, too little exercise may accelerate biological aging. Sci. Bul., Jan. 18 (http://sciencebulletin.org/archives/9448.html).

Наталья Савельева-Кулик

Выявлен биомаркер старения

Резюме. Речь идет о метилировании ДНК, возникающем в результате естественного процесса старения

От чего зависит продолжительность жизни? Почему некоторые люди, ведущие здоровый образ жизни, не доживают даже до пожилого возраста? В ходе нового исследования ученые из 7 стран под руководством доктора Стива Хорватса (Steve Horvath) из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе (University of California, Los Angeles — UCLA), США, оценивали изменения человеческой ДНК, ассоциированные с возрастом. Они получили доказательства того, что продолжительность жизни в большей степени зависит от биологического возраста, чем паспортного. Результаты работы опубликованы в журнале «Aging».

В ходе работы ученые проанализировали более чем 13 тыс. образцов ДНК, полученных от жителей США и Европы, с применением различных молекулярных методов, включающих оценку «эпигенетических часов», по методике, разработанной в 2013 г., которая заключается в подсчете участков метилирования ДНК, возникающих в результате естественного процесса, происходящего с течением времени. Сравнивая паспортный и биологический возраст участников, определенный с помощью «эпигенетических часов», ученые высказывали предположения о продолжительности жизни каждого из них. Оказалось, что результаты, полученные с помощью данного метода, отличаются высокой степенью достоверности, даже после учета других известных факторов риска, таких как возраст, пол, отношение к курению, индекс массы тела и наличие хронических патологий. В то же время ученые выявили, что у 5% населения биологический возраст увеличивается значительно быстрее, чем у их сверстников, что приводит к сокращению продолжительности жизни и повышает вероятность смерти в любом возрасте на 50%.

Авторы исследования полагают, что полученные предварительные выводы могут служить объяснением того, почему некоторые люди умирают в молодом возрасте, даже придерживаясь здорового образа жизни, правильно питаясь, регулярно занимаясь спортом и избегая пагубных привычек. Несомненно, особенности поведения существенно влияют на продолжительность жизни, но естественные процессы старения не прекращаются в любых условиях. Однако следует помнить, что такие факторы, как курение, сахарный диабет и высокое артериальное давление, повышают риск преждевременной смерти более ощутимо, чем скорость эпигенетического старения.

Ученые долго искали биомаркеры биологического старения. Они заметили, что в гериатрии всегда бросается в глаза несоответствие между паспортным возрастом человека и его физическим состоянием. Теперь можно рассматривать процессы метилирования ДНК в качестве биомаркера биологического возраста, и исследователи надеются, что, если в будущем им удастся доказать, что именно эти процессы ускоряют старение, следующим шагом будет разработка стратегии по их замедлению для увеличения продолжительности жизни. Однако точная роль эпигенетических изменений в процессах старения остается неизвестной. Исследователи сегодня еще не могут ответить на вопросы о том, ассоциированы ли данные изменения с возрастом и риском смерти у людей пожилого возраста или же они способствуют развитию каких-либо патологий, а может быть, и вовсе противостоят прогрессированию хронических заболеваний. Для ответа на эти вопросы необходимо проведение дополнительных исследований.

Согласно данным, предоставленным специалистами Всемирной организации здравоохранения, к 2017 г. впервые в истории человечества во всем мире число лиц старше 65 лет будет превышать количество тех, которые еще не достигли 5-летнего возраста. К 2050 г. доля мирового населения ≥60 лет увеличится вдвое (с 11 до 22%). Ученые отмечают, что многие страны окажутся плохо подготовленными к высокому уровню различных хронических заболеваний и инвалидности, характерных для людей пожилого возраста. Следовательно, важной целью, которую ставят перед собой сегодня специалисты, является поиск механизмов, позволяющих поддерживать здоровье у людей старшего возраста. Метод анализа «эпигенетических часов» может быть использован для оценки эффективности предлагаемых подходов, направленных на замедление процессов старения.

• University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences (2016) Epigenetic clock predicts life expectancy. ScienceDaily, Sep. 28 (http://www.sciencedaily.com/releases/2016/09/160928141035.htm).

Юлия Котикович

Google собирается выяснить, каким должен быть здоровый человек / Google Is Going To Collect Information To Try And Figure Out The Perfectly Healthy Human

Компания будет собирать анонимные данные о состоянии здоровья для своего нового и, пожалуй, самого амбициозного научного проекта.

Business Insider

Проект под названием «Исследование базового уровня» (Baseline Study), который возглавляет молекулярный биолог Эндрю Конрад, не будет ограничиваться изучением конкретных заболеваний. Вместо этого будет собрано и проанализировано огромное количество генетических и молекулярных данных о 175 людях. Как результат, выявлять онкологические и сердечно-сосудистые заболевания получится гораздо раньше.

Биологическая информация будет собираться различными способами. Например, участники исследования будут носить контактные линзы Google с микрочипом, который мониторит уровень глюкозы. Другие носимые устройства смогут непрерывно собирать такие данные, такие как частота сердечных сокращений, уровень кислорода в крови и т. д.

После того, как данные будут собраны, Google использует свои вычислительные мощности для анализа информации, чтобы найти так называемые биомаркеры.

К примеру, у отдельных здоровых людей могут иметься специфические особенности, благодаря которым жирная пища не наносит их организму вреда в виде повышения уровня холестерина в крови и развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Люди, у которых таких биомаркеров нет, при аналогичном рационе и образе жизни могут сталкиваться с сердечными приступами в достаточно раннем возрасте. Располагая информацией о биомаркерах у первой группы, врачи могли бы давать людям из второй группы конкретные рекомендации об изменении их поведения, либо вовсе создать новый метод лечения, который позволял бы организму лучше «справляться» с жирной пищей.

Конечно, безопасность пользовательских данных является большой проблемой, особенно когда речь идет о медицинских данных. Поэтому исследование будет контролироваться наблюдательным советом, и данные не будут передаваться страховым компаниям. Кроме того, информация будет собираться сторонними клиниками, и будет передаваться Google только после того, как данные не будут полностью обезличены. В дальнейшем проект предусматривает подобный сбор данных о тысячах людей.

В Google говорят, что cобранная информация будут иметь значение, масштаб которого пока даже сложно оценить. Самое главное, что проект должен помочь сместить акцент современной медицины от лечения заболеваний к их профилактике.

Google will collect anonymous health data for a project that will define what a healthy human should look like, the Wall Street Journal reports.

The project, called Baseline Study, won't be confined to studying specific diseases. Instead it will gather a vast amount of data from 175 people using various diagnostic tools and will hopefully help researchers detect diseases, such as cancer and heart disease, much earlier. 

For example, participants could wear Google's smart contact lenses, to monitor glucose levels.

After the data is collected, Google will use its computing power to analyze the info and find patterns, called "biomarkers," the WSJ says. 

Baseline Study is headed by molecular biologist Andrew Conrad, who joined Google X last year.

"With any complex system, the notion has always been there to proactively address problems," Conrad told the WSJ. "That's not revolutionary. We are just asking the question: If we really wanted to be proactive, what would we need to know? You need to know what the fixed, well-running thing should look like."

Privacy is a big concern when it comes to user information, not least of which when it comes to health data. But Baseline will be monitored by review boards and the data won't be shared with insurance companies, the WSJ reports. Also, the data will be collected by third-party clinics, and the information won't be shared with Google until it's been made anonymous.

"That's certainly an issue that's been discussed," Dr. Sam Gambhir, chair of the Department of Radiology at Stanford University's medical school, told the WSJ. Gambhir has been working with Conrad on the project for more than a year. "Google will not be allowed free rein to do whatever it wants with this data."

Google is yet another big tech company jumping into health-tracking. Samsung announced its healthcare platform, called SAMI, this year. And Apple announced HealthKit at this year's Worldwide Developer Conference.